石朋先，任贵生综述，胡伟新审校

0 引 言

造成肿瘤患者肾损伤的原因有多种，如低血容量和电解质失衡、免疫抑制和感染、肿瘤溶解综合征和肿瘤副蛋白肾小球肾炎等。除与肿瘤本身的因素外，抗肿瘤药物是造成肾损伤的常见病因［1-6］。近十年来，随着肿瘤肾脏病学的兴起和日益发展，肿瘤及抗肿瘤药物相关肾损伤已经引起了肾脏病学和肿瘤学领域的关注。大量肿瘤患者在治疗过程中或治疗后出现急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）或慢性肾病（chronic kidney disease，CKD），并影响患者的远期预后［1-2］。尤其靶向药物和免疫治疗的广泛应用，肿瘤患者长期存活的机会大幅度增加，抗肿瘤药物导致肾损伤带来的问题越来越受到临床关注。抗肿瘤治疗过程中一旦出现肾损伤，除AKI、蛋白尿、高血压等对机体造成伤害外，还可干扰抗肿瘤治疗的计划进行，影响抗肿瘤治疗的疗效和患者预后。因此，抗肿瘤药物的肾损伤需要早期发现，及时处理。本文将对抗肿瘤药物，尤其是新型抗肿瘤药物的肾损伤及其机制、临床表现和治疗作一综述。

1 抗肿瘤药物肾损伤的流行病学及危险因素

由于抗肿瘤药物种类及肾损伤类型众多，以往缺乏抗肿瘤药物相关肾损伤的肾疾病谱及发病率的大型流行病学研究，肾活检病理资料更匮乏，肾损伤的研究多局限于临床表现为AKI的患者，对肾损伤的病理改变缺乏研究。随着新型靶向药物和免疫治疗的临床广泛应用，越来越多的研究发现新的肾损伤类型，如蛋白尿、足细胞损伤、血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）、间质性肾炎、电解质紊乱等。据报道抗血管内皮生长因子（VEGF）药物导致蛋白尿的发生率可高达100%，大量蛋白尿的发生率为0.8%～15%［7-8］。上皮细胞生长因子受体（EGFR）抑制剂导致严重低镁血症的发生率达10%～15%［9］。

抗肿瘤药物相关AKI的发生率高。荷兰一项研究分析了1999-2006年间37267例癌症患者的AKI（定义为SCr升高超过50%），发现在诊断1年内AKI的发生率高达17.5%，5年AKI的发生率高达27%。肾癌、多发性骨髓瘤和肝癌患者1年AKI的发生率更高（分别达44.0%，33.0%和31.8%），而普通人群AKI的发生率仅为0.1%［4］。在一项537例急性白血病或高危骨髓异常增生综合征接受诱导治疗的队列，36%的患者发生AKI，且即使轻度AKI，8周死亡率显著高于未发生AKI者（13.6%vs 3.8%）；严重肾衰需要透析治疗者的死亡率高达61.7%［5］。另有研究发现，并发AKI者的住院时间和费用随着AKI程度加重而增加。因此，抗肿瘤药物治疗过程中需要严密监测SCr变化，及早发现AKI。

抗肿瘤药物造成肾损伤的病理类型非常多样化［6］，新型抗肿瘤药物导致的肾病变中，急性间质性肾炎、TMA和肾小球病变的报道日益增多。一项对100例抗VEGF治疗后出现肾损伤的肾活检病理研究，发现73例表现为肾TMA，27例为肾小球病变，主要病理类型为微小病变肾病（minimal change disease，MCD）或塌陷型局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）。但总体而言，肿瘤治疗过程中出现肾损伤的患者接受肾活检的比例低，大多数为小样本或个案报道，限制了对肾损伤的疾病谱和发病机制的研究，需要临床加强肾活检的应用。

抗肿瘤药物造成肾损伤受以下因素影响［6，10］：①抗肿瘤药物的作用机制、治疗剂量和疗程直接影响肾损伤；②患者本身的状态，如年龄是否合并基础AKI或CKD，遗传背景等影响患者肾对药物的耐受；肿瘤本身引起的恶心、呕吐、腹泻、腹水等导致有效容量减少以及高尿酸血症和高钙血症等间接导致肾损伤，均可加重抗肿瘤药物的肾损伤；③肿瘤本身导致肾损伤，如血液系统肿瘤产生的单克隆免疫球蛋白可导致肾小球或肾小管病变，少数类型肿瘤细胞可直接浸润肾脏，在这样的情况下，抗肿瘤药物更易损伤肾；④肾本身的代谢特点，肾的血流和药物浓度高，近端小管上皮细胞易摄取各种毒素，亨氏袢小管细胞高代谢，肾髓质和间质药物浓度高。在肾相对缺氧、脱水的情况下，药物肾毒性更凸显。因此，在抗肿瘤治疗前，应认真评估患者是否存在药物肾损伤的上述危险因素，在抗肿瘤治疗实施前提前干预，调整药物肿瘤、剂量或疗程，尽可能减少药物损伤的发生。

2 抗肿瘤药物与肾小管-间质损伤

抗肿瘤药物可导致多种类型肾小管-间质损伤，包括单纯肾小管功能异常、急性肾小管损伤或急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）及间质性肾炎。

药物可导致单纯近端或远端肾小管功能异常，而无肾小管和间质组织形态学异常。异环磷酰胺、伊马替尼、吉非替尼等可损伤近端肾小管，导致范可尼综合征；培美曲塞可引起远端肾小管酸中毒和和肾性尿崩症。EGFR通路抑制剂通过干扰TRPM6向远曲小管顶端膜的移动，减少镁离子重吸收而导致低鎂血症的高发生率［9］。

抗肿瘤药物损伤肾小管最主要的类型是ATN带来的AKI［2-4］，代表性药物是顺铂。通过近端肾小管转运，顺铂在肾皮质的浓度可达到血液和其他器官的数倍，直接损伤小管上皮细胞。其顺位的氯离子与肾毒性密切相关，用其他基团代替氯离子的卡铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物的肾毒性明显减轻。异环磷酰胺可代谢为氯乙醛，后者对小管上皮细胞有直接毒性，也可造成ATN。其他引起ATN的药物包括培美曲塞、双磷酸盐、B-RAF抑制剂、mTOR抑制剂等［6］。充分水化是预防这类药物引起ATN的关键。

除ATN外，急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）也是抗肿瘤药物导致AKI的常见原因［11-12］。在一项25例肿瘤伴肾损伤患者行肾活检病理检查的研究中，12例（48%）表现为间质性肾炎，致病药物包括异环磷酰胺、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、培美曲塞、卡铂等［12］。免疫检查点抑制剂包括抗PD-1/PD-L1单抗和抗CTLA-4单抗，可纠正T细胞对肿瘤细胞的免疫逃逸，从而发挥强大的抗肿瘤作用。但这类药物也能打破机体的免疫稳态，造成免疫相关不良反应，包括 AIN［11，13-14］。

抗肿瘤药物治疗过程中发生AKI时应通过肾活检明确肾损伤的病理类型，但遗憾的是肿瘤患者伴AKI时肾活检不易被接受。导致肿瘤药物相关AIN的漏诊率较高。由于及时激素治疗可改善药物相关AIN的预后［13］，因此，早期诊断非常重要。

抗肿瘤药物治疗并发肿瘤溶解综合征时，大量尿酸盐结晶可沉积于肾小管上皮细胞，造成结晶性肾病，导致AKI。抗肿瘤药物或其代谢产物也可沉积于肾小管腔堵塞小管而造成AKI，代表性药物是甲氨蝶呤［3，6］。在患者容量不足、尿量偏少及尿液偏酸时，这种现象更易发生。因此，抗肿瘤治疗时非常强调注意水化、碱化等处理。

3 抗肿瘤药物导致的微血管病

抗肿瘤药物可损伤血管内皮细胞导致TMA，表现内皮细胞肿胀、微血栓形成、系膜溶解等。根据药物相关TMA的临床表现、发病机制和预后特征，抗肿瘤药物引起的TMA分为：Ⅰ型TMA与化疗药物的直接内皮细胞毒性有关，Ⅱ型TMA则由抗VEGF药物所致［15］。

Ⅰ型TMA的发病机制尚不明确，与化疗药物的累积剂量有关。Ⅰ型TMA多在化疗开始后较长时间甚至化疗结束后才发病。除肾损伤外，临床还可有血液系统受累、肺水肿、呼吸窘迫等肾外表现。肾活检显示病变位于肾小动脉和肾小球血管袢，对治疗的反应差。造成Ⅰ型TMA最常见的抗肿瘤药物是丝裂霉素C，接受丝裂霉素C 50～70 mg/m2治疗患者TMA的发病率为2%～28%，往往在治疗开始6个月以后发病，临床表现为肾功能不全和高血压，尿检异常相对较轻，死亡率则高达75%［15］。吉西他滨导致TMA的发病率远低于丝裂霉素C，但发病时间和死亡率与丝裂霉素C相似。转移性癌症患者血ADAMTS13活性降低，吉西他滨可能在此基础上诱发TMA，还可能作为启动因子活化凝血瀑布，直接损伤血管内皮。蛋白酶体抑制剂也可能引起TMA，但报道极少，而且报道的病例同时接受了干细胞移植。所以，蛋白酶体抑制剂与TMA的相关性尚不明确。

抗 VEGF 药物导致Ⅱ型 TMA［6-7，15］。VEGF 抑制剂分为两类：一类以VEGF为靶点，如贝伐单抗阻断VEGF与VEGF受体（VEGFR）结合；或可溶性重组VEGFR（VEGF-Trap）-aflibercept与VEGFR结合，阻断VEGFR胞内信号传导通路。另一类为阻断VEGFR胞内结构域的TKIs（如舒尼替尼，Sunitinib）。由于VEGF在维持肾小球内皮细胞的正常功能和基底膜的完整性，促进内皮细胞增殖、分化和生存，以及介导内皮依赖性血管舒张中发挥非常重要的作用。滋养肾小球内皮细胞的VEGF除来自循环外，主要来自足细胞合成的VEGF。阻断VEGF与受体结合，或抑制足细胞VEGF合成均可损伤肾小球内皮细胞，导致TMA的发生。

抗VEGF药物相关TMA的发生率高。Vigneau等［7］研究报道22例抗VEGF治疗后发生肾不良反应行肾活检患者中，21例为TMA。这类TMA可发生在抗VEGF治疗的任何时间，且与药物剂量无关，多无系统性表现，主要造成肾损伤，且病变局限于肾小球。抗VEGF治疗可导致特殊类型肾小球微血管内皮细胞病变，有学者称之为肾小球微血管病（glomerular microangiopathy，GMA）［16］。GMA 以肾小球毛细血管瘤样扩张和节段透明变性为特征，其形成机理可能与内皮细胞损伤后从肾小球基膜剥离，内皮下充填大量血浆蛋白成分所致。在病变早期，足细胞足突可保存完好。

Ⅱ型TMA可仅表现为少量蛋白尿、镜下血尿和（或）肾功能不全，高血压易控制，TMA生物学标志（如血小板减少、红细胞碎片等）阳性率低，如果不行肾活检很易漏诊。因此，对抗VEGF治疗过程中出现蛋白尿时，应适当扩大肾活检的指征以明确诊断。抗VEGF药物治疗并发TMA时，部分患者停药后即可好转，但如果重复用药，多数患者可能复发，且病变较初次发作更严重。因此，抗VEGF药物并发TMA的患者如果需要再次用药，需要全面评估，仔细权衡利弊。

4 抗肿瘤药物相关肾小球疾病

抗肿瘤药物可损伤足细胞，导致MCD或FSGS，但发生率相对较低。代表性药物包括干扰素、蒽环类药物等［17-19］。需要注意的是，双磷酸盐除可造成ATN，也有导致塌陷型FSGS［19］。抗肿瘤药物导致免疫复合物性肾小球肾炎比较少见，且多与TKI类药物有关。Izzedine等［8］报道的100例抗-VEGF治疗出现肾损伤行肾活检患者中，仅2例诊断为IgA肾病，2例膜性肾病。

5 抗肿瘤药物肾损伤的预防

为避免抗肿瘤药物对肾造成损伤，临床医师须熟悉各种抗肿瘤药物的作用机制及肾损伤作用［20-21］。在抗肿瘤药物使用前，须充分评估可能已经存在的肾损伤以及药物肾损伤的风险。把握轻重缓急，在合适的时机选择合适的抗肿瘤药物和剂量，结合患者肾小球滤过率进行剂量调整。尽可能去除加重肾损伤的各种危险因素，如感染、发热、容量不足、电解质紊乱、低蛋白血症、已经存在的AKI等，为肿瘤的后续治疗创造条件。同类抗肿瘤药物尽可能选择肾毒性较小的品种。治疗过程中应定期监测电解质（如血钾、血镁）和酸碱平衡指标、血清肌酐及肾小球滤过率、尿微量白蛋白及尿蛋白定量、肾小管损伤标记物（如尿糖、NGAL、RBP、NAG）等，及早发现肾损伤。

6 结 语

抗肿瘤药物通过不同机制引起多种类型的肾损伤，影响肿瘤患者的远期存活。抗肿瘤治疗前应全面评估肾损伤的风险，治疗选择个体化，治疗中密切监测，早期识别肾损伤及其类型，采取不同的治疗策略：传统化疗药物通过直接肾小管或血管毒性造成急性肾小管损伤或坏死，治疗上应停药或减少药物剂量；新型靶向药物通过抑制肾小球或血管内皮细胞VEGF或EGFR信号传导造成肾小球微血管病或肾小球病变，治疗上应停药，重复使用需慎重；而免疫检查点抑制剂则通过“免疫相关不良反应”导致间质性肾炎或肾小球疾病，需要使用糖皮质激素治疗改善肾预后，而免疫细胞治疗则因大量肿瘤细胞破坏释放的产物（如细胞因子）引起毛细血管渗漏综合征或肿瘤溶解综合征导致AKI。应扩大肾活检病理检查在肿瘤伴肾损伤患者中的应用，加强抗肿瘤药物相关肾损伤流行病学、发病机制及治疗的研究。