吴 凡，李泽庚，童佳兵，杨勤军，尹志勇

（1.安徽中医药大学，安徽合肥230031； 2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽合肥230031）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是破坏性、不完全性可逆气流受限、易致残，且加龄进展的肺系疾病［1］。其病情特点是反复迁延、急性加重，影响劳动能力及生活质量。COPD的主要特点为肺细小气道的持续性阻塞、慢性炎症反应及肺细小气道组织重建，这些因素导致通气气流减缓和肺泡弹性回缩力减弱［2］。有研究表明氧化应激是导致COPD发病率和死亡率升高的一个重要因素［3］。炎症因子和其信号转导通路对于COPD的发生发展起重要作用［4］。氧化应激及炎症反应均存在COPD发病及病变过程当中，本文就氧化应激及炎症反应对COPD病变影响作一综述。

1 COPD与氧化应激

氧化应激反应产生氧化物（ROS）和活性氮簇（RNS）等氧化病理产物，导致组织损伤，主要表现在ROS等氧化物对DNA、蛋白质及脂质的氧化损伤［5］。ROS与多不饱和脂肪酸反应分解丙二醛（MDA），可以反映患者体内自由基氧化损伤程度，为脂质过氧化的标志［6］。8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）是DNA氧化损伤的终产物，被公认为是DNA 氧化损伤的标志物［7］；蛋白质羰基（PC）是ROS对机体蛋白质损伤的产物，认为是蛋白氧化损伤程度的有效指标［8］。蒋雪莲等［9］研究发现COPD组患者血清MDA、PC、8-OHdG浓度较健康组明显升高。抗氧化物如维生素C、维生素E、谷胱甘肽（GSH）等不足，或酶类如超氧化物歧化酶（SOD）、氧化物酶6（PrdX6）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）和过氧化氢酶（CAT）等重要抗氧化酶减少直接影响抗氧化能力。Sundar等［10］研究表明，PrdX6 能够增加机体抗氧化物酶水平，在COPD中发挥抗氧化作用。GSH-Px能特异性地催化谷胱甘肽（GSH）与过氧化物发生还原反应，主要和O2-及-OH结合生成氧化型谷胱甘肽（GSSG），达到消除自由基的作用［11］。唐凡林［12］研究发现 COPD 患者血清GSH-Px水平明显低于正常组。肺脏较大的呼吸膜面积、丰富的血供以及暴露的高含氧环境，氧化反应容易发生而损伤气道和肺泡上皮细胞，导致细胞功能障碍；活性氧攻击细胞膜磷脂中不饱和脂肪酸可引发脂质过氧化作用而溶解细胞，均可导致肺和气道损伤，诱发及加重COPD。

2 COPD与炎症因子

Shanmugam等［13］认为COPD本质上是一种慢性系统性炎症疾病，机体炎症介质对于COPD的发病扮演重要角色。巨噬细胞、中性粒细胞及T淋巴细胞等多种炎症细胞及其释放的炎症介质共同参与。T细胞介导的免疫炎症反应是导致COPD发病的主要因素之一，白细胞介素17（IL-17）促进肺部炎症反应和（或）结构破坏作用最强［14］。IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23 等白介素均为促炎因子，与COPD患者气流受限密切相关，可导致和加重气道炎症［15-18］。王鹏雁等［19］发现 γ 干扰素（IFN-γ）、血小板衍生生长因子（PDGF）参与COPD大鼠肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）合成分泌IFN-γ和PDGF-AB，进而加重炎症反应及影响肺血管重塑。Marcun等［20］证实COPD急性加重表型患者外周血脑纳肽前体（NT-BNP）升高，且与心力衰竭无相关性，脑纳肽前体蛋白（NT-proBNP）可评估COPD加重表现及患者的发病及预后。C反应蛋白（CRP）是由肝细胞合成的急性时相蛋白，Patel等［21］发现 COPD 急性加重表型患者唾液中CRP含量明显升高。细胞间黏附分子-1（ICAM-1）是一类跨膜糖蛋白，表达于内皮细胞和其他抗原递呈细胞表面上，sICAM-1存在于COPD急性加重患者的支气管肺泡，在痰、血液和肺组织中均有升高，与COPD的严重程度分级呈正相关［22］。IL-10作为抑炎因子，抑制气道内中性粒细胞的活化、聚集等炎症反应过程，降低气道高反应，控制COPD症状。温雪萍等［23］发现COPD急性加重期患者血清IL-10水平低于正常对照组，缓解期组低于急性加重期组。CD4+、CD25+Treg是近年来发现的具有诱导和维持免疫耐受作用的一群表型和功能特异的T细胞亚群。郝璐等［24］研究证实，CD4+、CD25+Treg 细胞下降会导致Foxp3表达减少，免疫调节作用降低，气道炎症抑制作用减弱，加速COPD发生。脂联素（APN）是潜在具有调节COPD炎症反应的激素蛋白，参与全身和气道炎症进程［25］；刘芳［26］研究结果表明，COPD加重期APN值小于稳定期，死亡者值小于生存者。

3 氧化应激及炎症反应对于COPD的作用

氧化应激、炎症反应作为COPD的致病因素，在COPD的发生发展中更多是共同致病。氧化应激反应可以直接或通过各种通道加剧气道炎症反应。氧自由基及活性氧直接减弱黏膜功能和内皮细胞的黏附性，增强内皮渗透性，影响细胞外基质的重建，对气道上皮细胞造成直接损伤及炎症反应［27］；转录因子核因子 κB（NF-κB）、激活蛋白 1（AP-1）等能够被激活而释放炎症介质或通过降低变形能力导致中性粒细胞在肺内的滞留、活化，还可以促进中性粒细胞表面黏附分子的表达募集，中性粒细胞被激活释放活性氧及蛋白酶，在炎症部位引起组织损伤加重炎症反应［28-30］。炎症反应同时产生更多氧化物加重氧化应激损伤。氧化应激和炎症反应在COPD发生发展过程中，同为病因，互为因果，伴随COPD的发生发展全程。

4 抗氧化应激及炎症反应在COPD治疗当中的研究

目前，国内外的医学团队围绕氧化应激和炎症反应的发病机制做着大量的科学研究工作。王成阳等［31-33］围绕六味补气胶囊治疗COPD开展了大量实验研究工作，发现六味补气胶囊能上调IL-4、基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1），下调IFN-γ、Th1/Th2、金属蛋白酶-9（MMP-9）表达，降低炎性反应，改善COPD肺功能；上调TIMP1，下调络氨酸激酶 1（JAK1）、转录激活因子 3（STAT3）、磷酸化信号转导与转录激活因子3（PSTAT3）、MMP-9表达，降低炎性反应，改善COPD肺气虚证肺功能及症状和体征；对COPD肺气虚证大鼠肺组织中STAT4蛋白表达起抑制作用，同时促进STAT6蛋白分泌，重建Th1/Th2平衡，调整IFN-γ/IL-4比值，达到改善COPD肺气虚证大鼠肺功能，减轻肺组织、支气管病理学变化的作用。吴鹏等［34］研究发现益肾通肺汤能提高COPD组大鼠血清谷胱甘肽（GSH）含量，降低过氧化脂质（LPO）水平，提示其能提高机体抗氧化能力，减轻细胞和肺组织受损伤程度，可能是益肾通肺汤干预COPD形成的机制之一。陈四清等［35］研究证实二陈汤加味对于COPD有抗氧化损伤作用，其可能通过增加SOD和GSH-Px活性，减少MDA生成，增强沉默信息调节因子1（Sirt1）基因的表达，提高Sirt1活性，发挥抗氧化损伤而保护肺的结构与功能。

5 结语

近年来，临床治疗COPD的主要药物是吸入糖皮质激素加长效β2-受体激动剂，或吸入噻托溴铵等［36］。在明确氧化应激及炎症反应在COPD的发生发展过程当中作用重要的前提下，我国医务工作者围绕抗氧化应激和炎症反应深入探讨COPD的发病机制，充分发掘中医学的优势，探索具有中医特色的COPD治疗药物和手段，运用中医思维，辨证论治，遣方用药，提升COPD的防治水平，延缓病程进展，减少发病次数，达到降低COPD病死率的目的。