蒋潇洒,邹百仓,杨 倩,马博文,魏重操,肖彩兰,王进海,秦 斌

(1.西安交通大学第二附属医院 消化内科，陕西 西安 710004； 2.西安高新医院 心血管内一科，陕西 西安 710004)

世界癌症数据统计[1]，2018年全球范围内新增食管癌患者57.2 万例，死亡 50.9 万例。我国作为食管癌高发地带，全球同期新发和死亡食管癌病例的近半数在我国。据相关报道显示，食管癌总的五年生存率约为20.9%[2]，中晚期仅为10%左右[3]，而食管早癌的五年生存率可高达90%[4]，可见对食管癌的早期发现、早期治疗能极大的改善预后情况。

内镜粘膜下剥离术(Endoscopic submucosal dissection,ESD)是目前治疗食管早癌及癌前病变的主要方法。但由于食管管腔狭小、管壁较薄，术后狭窄的发生率较高[5]。而食管ESD术后狭窄的发生可能与免疫反应、粘膜层原有的纤维细胞和化学因子的变化以及病变的深度和范围有关[6]。本研究通过回顾性分析接受ESD手术治疗的食管早癌及癌前病变患者的基础资料和临床资料，分析与术后狭窄相关的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2014年1月至2018年12月期间在西安交通大学第二附属医院消化内科接受ESD治疗的食管早癌及癌前病变患者。纳入标准：按照《中国早期食管癌及癌前病变筛查与内镜诊治共识》[7]相关标准确诊为食管早癌及癌前病变的患者。所有患者术前均未行放化疗，排除ESD禁忌症，超声内镜及放大胃镜均提示病变未侵及粘膜下层中1/3及更深的层次，术前均签署手术知情同意书，且术前食管无狭窄。排除标准：①未接受ESD等治疗的患者；②随访指标不完善的患者；③接受外科手术的患者；④患有血液系统疾病、肝功能异常及肾功能异常患者。

1.2 收集指标及随访内容 通过HIS系统收集患者基本信息、临床表现、活检及术后病理结果、术后狭窄的发生情况，通过胃镜检查系统收集病变相关资料、术中不良事件以及术后相关治疗情况。

1.3 相关指标定义 食管狭窄：治疗后临床上出现吞咽难度加大，胃镜复査可见食管管腔狭窄，导致胃镜勉强或不能顺利通过[8]。手术组织病理诊断及浸润深度均依据WHO标准[9]:m1为肿瘤局限于粘膜上皮层；m2为肿瘤侵及黏膜固有层；m3为肿瘤侵及黏膜肌层；sm1为肿瘤浸润黏膜下层上1/3。中性淋巴细胞比值(NLR)由中性粒细胞和淋巴细胞比值计算得出，血小板淋巴细胞比值(PLR)由血小板与淋巴细胞比值计算得出，淋巴单核细胞比值(LMR)由淋巴细胞和单核细胞比值计算得出。NLR、PLR、MLR分别按照其中位数进行分组，高于中位数者为高值组，低于中位数者为低值组。

2 结果

2.1 患者基本资料及病变特征 共有110例患者纳入研究，其中男性82例，女性28例，年龄34～84岁(中位年龄61岁)。12例为多发病灶，其中10例为2处不连续病灶，2例为3处不连续病灶。切除的124处病变，鳞癌有46处(37.10%)，大多数位于胸中段(81处，占65.32%)。

2.2 术后狭窄的发生情况 共有17例患者术后出现不同程度的狭窄，从接受ESD手术到发生狭窄的时间为3～150 d。14例(12.73%)患者因为狭窄较严重，给予多次内镜下球囊扩张以及局部喷洒或注射激素治疗，治疗后狭窄有所改善。2例环周病变均在术后出现了较严重的狭窄。

2.3 ESD术后食管狭窄的相关因素 本研究ESD术后食管狭窄的发生率为15.45%(17/110)，表1单因素分析结果显示，病变的环周比例、浸润深度、长短径和病理类型以及患者术前PLR和NLR水平与ESD术后狭窄发生相关(P<0.05)。为进一步控制混杂因素的影响，多因素Logistic回归分析显示，病变环周比例≥1/2、高NLR和低PLR水平是ESD术后食管狭窄发生的独立危险因素(见表2)。

表1 患者基本资料及食管狭窄相关因素

表2 食管早癌ESD术后发生食管狭窄的危险因素分析

3 讨论

早期食管癌一般定义为：癌性病灶局限于粘膜层，且不论有无淋巴结转移。癌前病变是一种病理变化，有较高的癌变倾向，主要包括：低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变[7]。早期患者的临床表现比较隐匿，容易被患者忽视，就诊时往往已是晚期，使得早期检出率较低。本研究中仅较少部分患者是因吞咽困难或进食哽噎感食管癌典型症状就诊，大多数患者都是因胃部不适或健康体检就诊行胃镜检查而发现病变，因此胃镜筛查能在很大程度提高早期食管癌及癌前病变的检出率。

ESD是目前食管早癌及癌前病变治疗的主要方法。但由于食管腔的解剖特征，术后狭窄发生率较高，而难治性狭窄的发生更是严重影响患者的生活质量和预后效果[5]。本研究中，狭窄组的手术时间和住院时间明显高于非狭窄组，从而在一定程度上增加医疗费用及患者负担，因此如何预防狭窄的发生尤为重要。ESD术后狭窄的发生主要与创面胶原纤维形成、星形肌成纤维细胞迁移增殖、平滑肌细胞纤维转化有关，而炎症反应和较大的创面在一定程度上会加重这一过程[10-11]。本研究对比了狭窄组和非狭窄组患者的基本资料、相关病变特征和炎症指标，发现两组在年龄、性别、地区分布、吸烟饮酒史、家族遗传史方面差异均无统计学意义，提示两组患者具有良好的可比性。单因素分析显示，病变的环周比例、浸润深度、长短径和病理类型以及患者术前PLR和NLR水平与ESD术后狭窄发生相关。采用多因素分析控制混杂因素后发现，病变环周比例≥1/2、高PLR和低NLR是ESD术后并发食管狭窄的独立危险因素。有研究[12-13]发现ESD术后粘膜缺损周径> 3/4是食管狭窄的独立危险因素。这与本研究的结果基本一致，因为周径≥1/2的病变术后的创面往往超过了3/4周径，只是考虑到术前可以充分对患者的预后进行较为全面的评估，以及对可预料的狭窄采取相应的预防措施，我们采用了术前病变的环周比例进行了分析。这些研究也表明，肿瘤的浸润深度与术后狭窄相关，其原因可能是病变越深则术后创面也越深，从而使得术后瘢痕的形成和纤维化的程度也更重，本研究并未得出一致的结果，但这些研究都未对创面的深度进行分析，本研究通过切除标本的厚度间接反映这一指标，发现两组病变厚度的差异并无统计学意义。目前，PLR、NLR、MLR是研究较多的炎症指标，越来越多的研究表明它们与肿瘤的大小和侵袭深度、临床分期、分化程度以及患者预后相关[14-15]。因此本研究也将这些指标与食管狭窄之间的关系进行了探讨。结果显示，高PLR和低NLR水平均为食管狭窄的独立危险因素。虽然一些关于晚期食管癌的研究表明高PLR和高NLR水平与较差的预后相关[14-15]。这可能是因为炎症因子，尤其是淋巴细胞，在肿瘤进展和瘢痕纤维化过程中扮演了不同角色的缘故。肿瘤的发生发展与机体免疫状态相关，机体抗肿瘤免疫的主要效应细胞是淋巴细胞[16]，炎症反应可导致淋巴细胞数量减少和功能缺陷，从而较高水平的NLR和PLR往往与肿瘤患者较差的预后相关。而瘢痕的形成过程是组织细胞纤维化修复的过程，细胞因子和细胞内环境都参与了这一过程的调控。局部和外周血液中的T淋巴细胞均可在创面愈合中起主要的调节作用[17]，有研究[18]表明T淋巴细胞在瘢痕组织中浸润与瘢痕组织中的胶原纤维含量呈现平行的变化关系，而不适当的T淋巴细胞增多在瘢痕及纤维化疾病中有重要作用。而血小板源性的生长因子和反应蛋白也可以通过对成纤维细胞的促分裂增殖、趋化及刺激纤维粘连蛋白合成等作用参与创伤修复,调节胶原合成及分解[19]。而同样作为瘢痕纤维化的正向调控因素，在本研究的结果中血小板相对更占优势。但由于本研究的样本量相对较小，未来还需大样本的研究得以验证。

根据本研究结果，对于病变环周比例≥1/2、术前高PLR和低NLR患者应引起重视，可根据情况在术后给予激素和(或)内镜下扩张术等相应的措施预防狭窄的发生。