张秋菊，蒋 辉

(1 空军军医大学基础医学院军医伦理学教研室，陕西 西安 710032，719806407@qq.com；2 福建医科大学附属漳州市医院科教科，福建 漳州 363000)

生物样本库是“规范化收集、保存和处置离体生物样本的机构，为人类健康、疾病诊断与药物研发等生物医学研究提供资源”[1]。它是科研成果快速应用到临床，实现“转化医学”的重要保证。从生物样本类型来看，生物样本库有组织、器官库，如血液库、眼角膜库、骨髓库；细胞株库；还有脐血干细胞库、胚胎干细胞库等以及各种人种和疾病的基因组库。这些生物样本库为血液病、免疫系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤等重大疾病的研究起到了非常重要的推动作用。从生物样本库的搜集资源和建设形式来看，有的是医院、医学研究机构中的个人或部门自行保管和使用；有的是医院、医学研究机构内部统一保管和使用；有的是多家医院、医学研究机构共同搜集、统一登记并分享使用；也有的是第三方机构建立队列生物样本库，集中保管并有条件地提供给其他单位或个人使用。笔者认为，严格意义上生物样本库应该是在一定的政策法规下，依据一系列的生物样本标准操作规程和质量管理制度、伦理审查等管理标准，利用信息化管理手段来进行生物样本的搜集、储存、转运、利用和销毁等工作的平台。其中，最具价值也是最有挑战的，是将单独设立的生物样本库联网后进行信息化管理。

1 我国生物样本库建设现状

我国生物样本库建设起步不晚，早在1994年，中国科学院就建立了中国永生化细胞银行。山东脐带血造血干细胞库、北京脐血造血干细胞库、台州(复旦)健康科学研究所、SBC核心超生物库等特殊生物标本资源库相继建立[2]。但与国际水平相比，我国样本库的发展尚处于起步阶段，存在诸多问题。

1.1 缺乏科学管理

各生物样本库之间相互独立、相互封闭，缺乏有效的共享应用机制，样本使用率低。样本的日常保管、费用维持、运作规则等方面都存在问题，样本库建设标准各地并不统一，有大量的标本处于散放、浪费状态。样本库投入大、产出少、缺乏自身造血机制，不能形成可持续发展。低层次的重复建设，存在空间、设备、人员及维持资金的浪费，缺乏“集约化”理念。同时，缺乏标准化流程、质控体系和规范的信息化管理，临床资料残缺不全，伦理与法律制度不健全，生物样本库建设、管理、运行的专业人才匮乏，导致样本流失[2]。样本采集过程中存在偷、骗、抢样本的情况，对样本的去标识化缺少程序监督。

1.2 转化应用不够

转化医学的真谛是理论与实际相结合、基础与临床相整合。生物样本库的转化应用不够主要表现在样本的研究更多处于研究层面，与临床实际结合不够。绝大多数生物样本库目标利用率与其估计的实际利用率不一致，且由于样本来源的差异性、样本采集和制作流程的标准操作规范及误差控制等尚未统一口径，所有估计的实际利用率均低于目标利用率。我国样本库大多依托公立医院或科研学术机构，服务于基础科学研究或临床医学研究，样本大部分仅供所属机构内部使用，这就使得各生物样本库相互独立、相互接近，缺乏有效的共享应用机制。国内生物样本库的总体样本利用率仍处于偏低水平，如何有效提高样本利用率，体现样本的价值仍然是国内生物样本库普遍面临的问题[3]。

1.3 持续发展乏力

我国仅少部分生物样本库有成本回收计划，总体成本回收率偏低，成本回收水平远不能覆盖其支出费用。这就很难保证样本库的可持续发展。为提高样本库的成本回收水平，样本库在进入惯性运营阶段后，一方面，应通过生物样本库的建设主体和其他利用样本的机构、项目以及政府专项经费补助等途径进行筹资，保证生物样本库建设和运营的基础资金；另一方面，在取得患者泛化知情同意授权、保护隐私、隔离管理不同的数据库及分级分类授权等工作基础上，酌情推进对外开放服务费可作为日常管理费用的有效补充[4]。遗憾的是，在样本对外共享和收费模式方面，目前国内并无可借鉴的条例和规范，卫生行政管理部门在生物样本库共享方面的指导原则尚不够明确，共享机制尚未完善[5]。样本库输入产出少、缺乏自身造血机制，很难形成可持续发展。

2 建设生物样本库的伦理挑战

贯穿生物样本库建设始终，存在知情同意、保密、信任、商业化、合作这5个核心伦理挑战，与此同时，认可参与者的参加和贡献、家庭成员之间分享遗传信息、和衷共济、公民参与、人类基因组已成为人类的共同遗产等新原则。一般而言，生物样本的来源为基于某种目的而大规模地主动搜集，或在涉及生物样本搜集的工作中自然累积形成。我国生物样本的常见获取渠道包括医学检验、病理检验、手术诊疗等，那么行为过程所涉及的伦理问题就牵扯到获取渠道中的相关问题，诸如生物样本来源的知情同意，生物样本管理的隐私保护等。从生物样本产生、搜集开始，伦理挑战就一直伴随左右。

一方面，即便是按照知情同意的程序向生物样本来源者采集了样本，在生物样本库建成之后，如何处置和利用这些样本，可能远远超出样本来源者的理解预期，同时他们也并非能随时了解、撤回生物样本。而就算是生物样本已经采取了“去标识化”的措施，但在飞速发展的基因技术面前，形式上的“去标识化”只是掩耳盗铃，通过DNA还是可以找出生物样本来源者的很多隐私信息。

另一方面，在诊疗工作中所积累产生的生物样本，一旦被刻意储存起来加以利用，就变更了生物样本来源者将其用于诊疗目的的本意。根据个人权益高于研究需求的伦理准则，研究者和伦理委员会都不能在生物样本来源者不知情的情况下，随意地打着崇高的科学研究名义来侵犯其个人权益。在实践中，很多医院伦理委员会对某些体外诊断试剂的项目“免除知情同意”的做法，常常是不合规的。

3 生物样本管理的法制背景

随着生物样本库建设的不断推进，生物样本库越来越受到广泛关注，以共享资源为导向的行为可能导致生物搜集时不注重知情同意，去标识化的执行和监管不严格，由此带来一系列安全风险，隐私保护和分享信息等伦理纠结也日益凸显。在具体运作中，伦理审查应发挥越来越重要的作用，引导并推进研究者和社会公众都更加关注隐私保护、知情同意、生物样本所有权和对样本库研究结果的信息反馈[6]。

3.1 免除知情同意的法规困境

我国目前对生物样本库建设中的知情同意没有具体的法规可以援引，但在临床或基础研究中的知情同意权是有具体的法律法规的。2016年10月21日，原国家卫计委颁布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，指出两种情况经伦理委员会审查批准后可免除签署知情同意的情形，一是利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；二是生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的。除此之外的情节，在采集生物样本时必须获得采集者的知情同意。国外就曾发生过医生没有履行对患者的知情同意，用患者样本做研究而获得经济利益，最后被患者起诉的案例。当研究者无法把握在何种情况下可免除知情同意时，可以寻求伦理委员会帮助。而我国CFDA在2014年9月14日发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定“应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。”据此，把生物样本库中的免除知情同意的权力交给伦理委员会，而伦理委员会的审查依据如何选择，是否独立运行不受利益有关方面的影响，伦理审查质量是否有保证，都存在不少问题，以致打着研究的旗号罔顾患者权益和知情同意权而肆意搜集生物样本的情况层出不穷。

3.2 生物样本隐私保护立法有待健全

我国至今还没有一部独立的法律是有关隐私保护的，然而关于隐私保护的规则，常散见于各类法律法规中，比如《药物临床试验质量管理规范》《精神卫生法》《传染病防治法》《刑法》(修正案九)等。在2010年《中国医药生物技术协会生物样本库标准(试行)》第1部分第8条中明确指出：“尊重和保护捐赠者的隐私，如实将涉及捐赠者隐私的资料储存和使用目的及保密措施告知捐赠者，不得将涉及捐赠者隐私的资料和情况向无关的第三者或者传播媒体透露。”对个人隐私权的保护问题，国外也经历了一个从隐私保护意识到法律约束、保护的过程，美国、英国、德国、法国都有相关隐私保护的法律可循。这就使得国外生物样本库的建设从开始就注意到对参与研究的个人隐私权的保护，并制定较完备的法规和伦理审查程序来保证实施。

4 生物样本库建设的保护与共享之间的平衡

在生物样本库建设前期就要做好预测和准备工作，从样本采集前的申请、伦理审查、知情同意，到采集时的处理、注释、储存，再到采集后的包装、运输、使用、销毁等整个过程进行标准的制定和实施[7]。尤其对生物样本库的准入要严格进行伦理审查，对项目的设计、过程、预期目标等进行具体审查，要强调医学目的原则，切忌陷入“人本论”“功利论”泥潭。要设定好生物样本库建设不能触碰的底线，对哪类项目不能进行生物样本库建设要在行业内明确规定，做好行业规范的解读与宣教。

受国情和伦理、法律等发展现状，以及当前我国生物样本库的建设现状的影响，我们还很难做到对隐私权的绝对保护，比如有学者[8]指出由全基因组关联研究(GWAS)技术可对受试者信息进行二次识别，当一些营利组织或者保险机构有意获取受试者隐私信息时，不能确切保证参与研究的受试者隐私保护的有效性。如何在生物样本库建设的保护与共享之间实现平衡，成为一个亟须解决的难题。

4.1 提高生物样本来源者权益保护的意识

目前我们在个人权益保护上还是要下功夫深入的。比如增强研究者和管理者隐私保护意识，在伦理上及时做出引导。关于对采集者隐私权保护要警钟长鸣，在选择预期受试者、受试者样本研究、保存、运输、储存等方面都要做到保护其隐私和信息安全。研究者要在设计生物样本库的整个过程和环节中对可能发生的对患者隐私权泄露的危险有防范措施，研究者要有良好的职业素养，对科学研究与人的价值、人的尊严的正确认识，要有较强的自省、自查能力，还要有出现问题时的处理能力，同时，伦理委员会还应从患者角度落实伦理审查的职责，保护患者权益，推进知情同意、生物样本去标识化、研究成果合理分享等工作。

当然，提高权益保护意识是有相互影响的，例如作为患者要懂得自我隐私的保护，要有较强的法律意识、维权意识，而不是对自己隐私权的无视或怠慢，不了解自己的权力范围，听任生物样本搜集者的安排和规定。

总之，要在样本库建设中把样本来源者的知情同意、隐私保护等权益放在重要位置，不能忽略或回避。

4.2 采取有效的隐私保护手段

简单“去标识化”手段足以保证受试者隐私。比如，美国HIPPA规定要去除受试者18项基本信息达到隐私保护，但由于文化和国情不同，我国可以适当删减和增加基本信息，界定出适合本国国情的去标识化标准。虽然去标识化处理并不完全契合《赫尔辛基宣言》所述“如对某些研究而言，获得受试者同意已经不可能或不现实……可免除知情同意流程”的情况，但可以最大程度减少这类研究中受试者的风险。

针对共享过程中隐私泄露的问题，首先必须加强样本处理人员和数据管理人员的保密和自律意识，建立工作记录、责任追究和惩处制度；其次，可以对样本进行限制访问，或仅侧重于向合法学术机构研究人员开放，或者还可仿效英国国家资料库(UKDA)，针对那些过于敏感或可限制性公开的数据集进行管理，授权或仅限于获许可的学术研究人员[9]。当样本涉及罕见病或传染病等可能影响受试者或家人利益，或当样本牵扯到利益集团时，就要在生物样本库筹建之前对其隐私风险做出全面评估，而不能仅局限考虑单个样本的数据质量。此外，还应考虑到样本处理人员和数据管理人员的职务行为规范和流程管理、技术漏洞所带来的隐私泄露风险，事先做好必要的防范措施，建立风险预警制度。

4.3 充分考虑和预见技术高速发展后导致的新伦理问题

基因大数据背景下对隐私保密的有效性提出了质疑。人们对基因库巨大科学价值的兴趣使人们常常忽略它的潜在风险，更谈不上制定具体的法律与伦理规范规避风险。伦理委员会要有前瞻性地考虑技术的动态发展与现代技术相配合的伦理审查，为子孙后代谋划可持续发展的道路。

当前研究表明，由全基因组关联研究技术可对受试者信息进行二次识别，因此，当一些营利组织或者保险机构有意获取受试者隐私信息时，不能确切保证参与研究的受试者隐私保护的有效性。在这种背景下，英国维康信托基金会桑格研究院(WTSI)和美国国立卫生研究院(NIH)等相关的遗传学领域的研究机构，陆续关闭了其对外开放的网页访问以防止其基因数据的外泄[8]。

5 成果转化中的伦理考量

生物样本研究成果的转化某种意义从整体上节约了医学研究成本，并对治疗一些疑难疾病提供了重要借鉴意义，对公共健康的发展提供了重要思路，但是成果转化中的相关法律法规还没有跟进，此时伦理审查工作在就显得至关重要。

5.1 体现公益性和无害原则

立足于提高全民健康水平，在生物样本的共享、成果转化中，避免门第之分、重复建设、资源浪费，在生物样本的捐献上对公众积极宣教，提出“积极参与、共享健康”。同时，样本收集要遵循对患者无害的伦理原则，收取的样本严格为诊疗过程中剩余废弃样本，不得为了收集样本而增加对患者的操作及其他医疗风险和经济负担。

5.2 强调研究成果分配的公平性原则

充分发挥机构伦理委员会的职能，保护受试者公平享有研究成果，在受试者权益保护中，应遵循2016年《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，成立医疗及研究机构伦理委员会，履行伦理审查和知情同意，对目的、受益和风险、成果分享等内容有明确要求，还应警惕借常规诊疗或研究之名取样后的侵袭性商业利用[10]。

在获益方面，不仅考虑机构，要控制其商业用途的过度，要秉持公益性原则，限定商业收入的用途，同时，还应考虑回馈个人、贡献社会。

5.3 权衡生态影响，预判发展预期

要从生物多样性、生态循环的视角来看待生物样本库建设，充分预判生物样本库建设以及对生物界的干预行为可能带来的生态影响，具备战略性、前瞻性。统一生物样本库伦理审查的行业标准，形成行为共识。生物样本库立项除了要获得建设机构的立项支持和国家有关部门的批准外，还必须通过伦理审查。

当前我国的生物样本库建设主要的伦理问题集中在知情同意、隐私保护、伦理审查等方面，但随着研究的不断深入，还可能面临更多的伦理风险，比如随着基因水平研究的深入可能带来的基因数据的公开而引发的采集者的健康权、人格权、公平权、公正权等的威胁，作为伦理学工作者要有对相关问题的前瞻性眼光，善于发现潜在的伦理风险并积极探索如何尽可能判断价值、引导预期、规范行为、控制风险，让生物样本库建设在保护与共享的平衡态下健康发展。