徐田田，狄国杰，宋振民

(聊城市人民医院药学部，山东 聊城 252000)

由于儿童特定的生理特点和药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)，可供儿科医师选用的抗菌药物种类较少。头孢菌素类抗菌药物是儿科常用的一大类抗菌药物，虽然在用药前医师会详细询问患儿病史、过敏史，且在皮肤过敏试验阴性后方使用，但仍有部分患儿会在输注头孢菌素类抗菌药物的过程中发生迟发型过敏反应。迟发型过敏反应属于Ⅳ型过敏反应，指机体受到刺激后>12 h才发生的过敏反应，由T淋巴细胞介导，反应机制和细胞免疫应答一致，是效应T细胞再次接触相同抗原后释放1种或几种淋巴细胞介质所致，表现为以单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的病理损伤[1-2]。由于其反应较慢，加之患儿年龄小、主诉性差，易被忽视。现回顾性分析聊城市人民医院(以下简称“我院”)近年来儿科病房上报的头孢菌素类抗菌药物致迟发型过敏反应报告，探讨头孢菌素类抗菌药物致儿童迟发型过敏反应的一般规律和特点，以指导临床合理用药，保障患儿用药安全。

1 资料与方法

收集整理2013—2017年我院儿科病房上报国家ADR监测中心并确认的71例头孢菌素类抗菌药物致儿童迟发型过敏反应报告，采用Excel软件建立数据库，对患儿基本信息、涉及头孢菌素类抗菌药物的分级和ADR的临床表现、类型、处理措施及愈后等进行回顾性统计分析。

2 结果

2.1 发生迟发型过敏反应患儿的性别、年龄分布

71例发生迟发型过敏反应的患儿中，男性患儿55例(占77.46%)，女性患儿16例(占22.54%)，男性患儿明显多于女性；年龄1 d至12岁，1个月至1岁患儿数最多，之后随着年龄增长，患儿数逐渐减少，见表1。

表1 发生迟发型过敏反应患儿的年龄分布Tab 1 Distribution of ages of patients attacked by DTH

2.2 引起迟发型过敏反应的各代头孢菌素类抗菌药物分布

71例迟发型过敏反应中，绝大多数由第3代头孢菌素引发(68例，占95.77%)，其中头孢曲松钠引发的病例数最多，其次为头孢唑肟钠；其余各代头孢菌素类抗菌药物各引发1例，见表2。

表2 引起迟发型过敏反应的各代头孢菌素类抗菌药物分布Tab 2 Distribution of generations of cephalosporins that caused DTH

2.3 迟发型过敏反应累及器官和(或)系统及主要临床表现

71例迟发型过敏反应中，绝大多数累及皮肤及其附件，见表3。

表3 迟发型过敏反应累及器官和(或)系统及主要临床表现Tab 3 Organs and (or) systems involved by DTH and their main clinical manifestation

2.4 迟发型过敏反应的给药途径及ADR类型分布

71例迟发型过敏反应均为静脉滴注给药；其中，新的、严重的ADR仅1例(占1.41%)；严重的ADR 2例(占2.82%)；一般的ADR最多，共68例(占95.77%)，其中，皮肤及附件损害为64例(占90.14%)。

2.5 针对迟发型过敏反应采取的处理措施及转归情况

出现ADR后，均立即采取了停药措施；根据临床表现，部分病例还对症采取了其他不同措施。ADR表现为皮肤及附件损害的病例中，49.30%的患儿静脉注射地塞米松后症状有所缓解，14.08%的患儿应用了抗组胺H1受体阻断剂(其中，7.04%的患儿联合应用了地塞米松和抗组胺H1受体阻断剂)，29.58%的患儿停药后自行消退，见表4。经过治疗后，71例患儿的ADR症状均好转或痊愈。

表4 针对迟发型过敏反应采取的处理措施Tab 4 Adopted countermeasures on DTH

3 讨论

3.1 患儿的性别、年龄与ADR的功效

本调查结果显示，总体上，发生ADR的男性患儿占77.46%，为女性患儿的3倍，与其他文献数据一致，这可能与男、女童生理发育特点有关[3]。1个月～1岁(婴儿)患儿数最多，占50.70%；其次为≤28 d(新生儿)患儿，占26.76%。上述2个年龄段的儿童，机体脂肪含量和血浆蛋白水平低，体内水分含量高，影响药物使用剂量[4]；其组织器官及生理功能尚未发育成熟，体内酶系统亦不健全，对药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程不同于成人，对药物的反应比较敏感，肝脏、肾脏发育不完善，对药物的代谢、排泄能力较低[5]。同时，由于患儿用药经历较少，可提供资料不多，且表达能力弱，自我保护意识差，因此，其ADR的发生率相对较高并极易被忽视。尤其是患病新生儿均被安置在隔离病房，没有家人的看护和照料，对医护人员的技术、业务能力要求更高。因此，<1岁的患儿应用头孢菌素类抗菌药物时，应全程加强监测。

3.2 患儿使用头孢菌素类抗菌药物前应严格进行皮肤过敏试验

在儿科肺炎、脓毒血症及化脓性脑膜炎等疾病的治疗中，头孢菌素类抗菌药物尤其是第3代头孢菌素多作为首选药物。第3代头孢菌素具有抗菌谱广、杀菌力强、对酸和酶较稳定及过敏反应少等优点，被广泛用于治疗敏感细菌所致的感染。头孢菌素类抗菌药物与青霉素类抗菌药物在结构上相似，故二者有不完全交叉过敏反应；头孢菌素抗原决定簇结构主要与C-7位侧链结构相关，若头孢菌素C-7位侧链与青霉素C-6位侧链结构相似，则二者的交叉过敏反应越强[6-7]。另外，头孢菌素-蛋白质结合物(包括制备过程中混入的蛋白质杂质及头孢菌素聚合物等)也易诱发过敏反应。所以，不同品种、不同规格及不同厂家的注射用头孢菌素类抗菌药物产生过敏反应的严重程度可能也不一样[8]。临床上在使用头孢菌素类抗菌药物前，一定要问清患儿既往病史和既往过敏史，若发生过青霉素类抗菌药物过敏，应避免使用头孢菌素类抗菌药物。即使皮肤过敏试验结果为阴性，在治疗期间也要密切观察，不能放松警惕。若输注期间药品更换批号、厂家或者间隔>24 h再次使用，都应重新进行皮肤过敏试验。

3.3 合理应用头孢菌素类抗菌药物

由表2可见，发生迟发型过敏反应的药品主要为头孢哌酮舒巴坦钠、头孢曲松钠和头孢唑肟钠。注射用头孢哌酮舒巴坦钠和注射用头孢曲松钠的药品说明书中注明了各年龄段包括新生儿的用法与用量，而注射用头孢唑肟钠的药品说明书中明确指出“6个月以下，安全性和有效性未确定”。22例由头孢唑肟钠引起的迟发型过敏反应中，16例患儿年龄<6个月。提示应严格按照药品说明书规范使用药物[9]；若病情需要且无替代药品时，应谨慎使用，并避免疗程过长[10]；若发生过敏反应，应立即停药并采取相关措施，防止病情进一步恶化。

3.4 儿科专用剂型相对缺乏

有资料显示，我国患病儿童约占总患病人数的20%，但市场上销售的药品中，儿童专用剂型不到10%[11]。对儿童使用成人剂型，不仅加大了医护人员的操作难度，造成医药资源浪费，而且由于调配不均导致实际使用剂量存在出入，会影响治疗效果并增加ADR发生概率。此外，按照政策规定，各公立医院都必须在省药品集中采购平台购入药品并保证一定比例的基本药物，但省药品集中采购平台的药品目录和基本药物目录中，儿童专用剂型占比较低，可供儿科医师选择的范围较小。因此，呼吁有关部门能重视儿童用药问题，给予药品生产企业和医院适度政策倾斜，使更多的新制剂、新剂型应用于儿科临床。

3.5 引发迟发型过敏反应的给药途径

71例ADR报告的给药途径均为静脉滴注。世界卫生组织一直提倡“能口服就不注射，能肌内注射就不静脉注射”的用药原则，只有在患儿出现吞咽困难、严重吸收障碍以及病情危重、药物在组织中宜达到高浓度才能紧急处理等3种情况下才使用静脉滴注给药[12]。如确需静脉滴注给药，临床医师应根据患儿年龄、病情严重程度合理选用药品及溶剂，护士应进行正确配置并严格控制滴注速度[13-14]。本调查收集的ADR报告中均没有滴注速度和输注时间的描述，这为ADR的预测和评估带来了一定的困难。

3.6 针对迟发型过敏反应的治疗用药

头孢菌素类抗菌药物致迟发型过敏反应主要累及皮肤及其附件，表现为皮疹、荨麻疹及瘙痒等，其中约50%的病例(其中19例为新生儿)采用了地塞米松对症处理。地塞米松为肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗毒、抗过敏和抗休克等多种复杂的药理作用[15]。地塞米松的作用机制在于对前列腺素和白三烯等致炎活性物质的合成有抑制作用，能稳定溶酶体膜，延缓炎症介质的释放，降低毛细血管通透性，减少渗出，从而缓解红、肿和痛等症状[16]；其还可减少T淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性细胞的数目，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞的转化，从而抑制原发免疫反应的扩展。但是，地塞米松长期应用的副作用较多，一次性少量应用可以保障用药安全；其作用持续时间较长，建议替换为氢化可的松、可的松等短效糖皮质激素[17]。另外，抗组胺药如氯苯那敏、异丙嗪等，其药品说明书中均明确表明禁止用于早产儿、新生儿，临床使用时应注意。

综上所述，头孢菌素类抗菌药物引发的迟发型过敏反应在婴幼儿尤其是<1岁患儿中的发生率明显高于其他年龄段，应对患儿规范、合理应用头孢菌素类抗菌药物，用药全程密切观察，及时发现迟发型过敏反应并采取有效措施积极应对，保障患儿用药安全。