羡一心，王 莉，宋丽芳

(郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院神经内科，河南 郑州450000)

病毒性脑炎是由各种病毒侵入脑实质引起的炎症综合征，发热、头痛、腹泻及呕吐等为其主要临床症状，依据病情可分为轻症与重症，轻症者无需治疗，可自行缓解，但重症者发病迅速，且极易留下神经系统等后遗症，甚至导致死亡，严重威胁患儿的生命健康与安全[1]。虽然目前临床缺乏特异性治疗措施，但通过亚低温手段可有效控制病情，避免其持续恶化，且近年来咪达唑仑被广泛用于临床，取得了满意的临床效果。何双龙等[2]采用亚低温联合咪达唑仑治疗重症病毒性脑炎的疗效显著，可抑制患儿体内血清β内啡肽与神经元特异性烯醇化酶(NSE)的释放，避免患儿神经功能被持续损害。本研究采用咪达唑仑联合亚低温治疗用于重症病毒性脑炎患儿，观察其疗效及对脑脊液白细胞介素6(IL-6)、NSE、基质金属蛋白酶9(MMP-9)及水通道蛋白4(AQP4)水平的影响，为临床治疗该病提供理论依据与参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年1月至2018年1月郑州大学附属儿童医院收治的重症病毒性脑炎患儿150例作为研究对象。纳入标准：符合重症病毒性脑炎诊断标准[3]；频繁出现抽搐或者持续惊厥；伴有呼吸衰竭等脑干症状；明显的意识障碍和昏迷；发病年龄<14岁；经医院医学伦理委员会批准，患儿家属均对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：创伤性中枢神经系统感染者；心、肝、肾等重要器官功能不全或障碍者；有精神病史者；有咪达唑仑药物过敏史者。以随机数字表法分为观察组和对照组，每组75例。观察组患儿中，男性43例，女性32例；年龄3～12岁，平均(7.13±1.14)岁；流行性乙型脑炎28例，流行性腮腺炎性病毒脑炎23例，水痘脑炎16例，单纯疱疹病毒脑炎8例。对照组患儿中，男性42例，女性33例；年龄3～12岁，平均(7.16±1.12)岁；流行性乙型脑炎26例，流行性腮腺炎性病毒脑炎24例，水痘脑炎17例，单纯疱疹病毒脑炎8例。两组患儿的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

对照组患儿给予苯巴比妥那、布洛芬，辅助冰敷、酒精等降温，大剂量注射丙种球蛋白，脱水降颅内压，维持水、电解质平衡及抗病毒等综合治疗，采用T1亚低温治疗区仪控制体温于33～35 ℃，治疗5 d后采用自然复温法复温。观察组患儿在对照组的基础上加用咪达唑仑注射液(规格：2 ml∶2 mg)，首次给药剂量为0.15 mg/kg，静脉注射；之后以1.0～6.0 μg/(kg·min)剂量持续静脉滴注。两组患儿均连续治疗6个月。

1.3 观察指标

对比两组患儿的临床疗效及不良反应发生情况的差异。所有患儿均行腰椎穿刺，取静脉血3～5 ml，以3 000 r/min离心10 min，收集血清，于-20 ℃低温保存；在1星期内采用酶联免疫吸附法测定NSE、MMP-9、AQP4、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平

1.4 疗效评定标准

显效：临床症状与生命体征明显改善，且肌力提高≥2级；有效：临床症状与生命体征有所好转，且肌力提高≥1级；无效：临床症状与生命体征无任何改善，甚至出现恶化。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

观察组患儿的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 两组患儿治疗前后NSE、MMP-9和AQP4水平比较

治疗后，两组患儿的NSE、MMP-9和AQP4水平较治疗前明显降低，且观察组患儿上述指标水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后NSE、MMP-9和AQP4水平比较Tab 2 Comparison of levels of NSE, MMP-9 and AQP4 between two

2.3 两组患儿治疗前后炎性因子水平比较

治疗后，两组患儿的IL-6、TNF-α水平较治疗前明显降低，且观察组患儿明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后炎性因子水平比较Tab 3 Comparison of levels of inflammatory factors

2.4 两组患儿不良反应发生情况比较

观察组患儿的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 讨论

病毒性脑炎是儿科常见的中枢神经系统感染性疾病，其发病形式多样，临床表现各异，发病率较高。重症病毒性脑炎常会导致患儿遗留不同程度的神经系统后遗症，如癫痫、瘫痪及智力低下等，严重影响患儿的生活质量[4]。虽然目前尚无特效的治疗方法，但依据病毒性脑炎的发病机制可知，免疫功能的紊乱失调与疾病的产生、发展和转归密切相关[5]，IL-6、TNF-α在机体免疫应答中发挥了重要作用[6]，而NSE、MMP-9和AQP4水平也可及时、早期反映脑损伤程度，因此将上述指标作为判断病情的重要标志[7]。

亚低温是临床常用的治疗手段，可有效缓解患儿脑缺血再灌注后引起的神经元损伤，在一定程度上保护脑屏障，还能减少脑能量的代谢，减少乳酸在脑组织中的积压，进而加快神经功能的恢复；另外，亚低温疗法能够抑制细胞的凋亡、白三烯的生成与炎性因子的释放，从而减少对脑组织的病理性损伤，可及时改善患儿的临床症状，缓解病情[8-9]。张孝兴等[10]采用亚低温联合纳洛酮治疗病毒性脑炎患儿，发现其能显著降低炎性因子水平，保护神经元，改善脑部神经功能。咪达唑仑因其镇静、安眠及抗焦虑等作用，最早作为麻醉剂在临床上使用，该药在生理pH的环境下，可逐渐转化为高亲脂性物质，并快速进入中枢神经系统中，因此具有起效快、快速到达病灶等优势，能够显著提高临床疗效；且咪达唑仑具有较高的安全性，其半衰期短，能够快速代谢，不会导致患儿血压、心率及血氧饱和度等出现异常变化[11-12]。

本研究结果显示，观察组患儿的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，与王丽[13]的研究结果一致。尉娜等[14]的研究结果表明，重症组患儿的NSE、MMP-9及AQP4水平明显高于轻症组，因此认为脑脊液NSE、MMP-9及AQP4水平可作为临床早期判断病毒性脑炎病情严重程度的重要实验室指标。本研究中,治疗后，两组患儿的NSE、MMP-9、AQP4、IL-6及TNF-α水平较治疗前明显降低，且观察组患儿上述指标水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示治疗后观察组患儿的脑损伤改善情况优于对照组。观察组患儿的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，猜测可能与咪达唑仑能够有效维持血压、心率及呼吸状态的稳定有关，与袁强等[15]的研究结果一致。

综上所述，咪达唑仑联合亚低温治疗用于重症病毒性脑炎患儿的疗效明确，可能与显著降低NSE、MMP-9、AQP4、IL-6和TNF-α水平有关，且不良反应少。