赵程程，杨开云，刘艺平，颜 苗，周艳钢，屈 健，罗建权，肖轶雯，杨芳博，张 楠

(1.中南大学湘雅二医院药学部，湖南 长沙 410011； 2.中南大学药学院，湖南 长沙 410013)

脓毒症是由细菌侵入产生毒素而引起的全身炎症反应综合征。儿童的免疫系统未完全成熟，容易受到细菌、病毒的感染，其脓毒症的发病率和病死率均较正常人高。静脉注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)是由健康人血浆制备而成的球蛋白，其主要成分为免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G，含有人体易感病原微生物的的抗体，临床上用于治疗继发性IgG缺陷病，如重症感染、新生儿败血症及婴幼儿毛细支气管炎等。目前已有IVIG治疗儿童脓毒症的报道，但其临床疗效价值仍有争议。本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)方法，对IVIG治疗儿童脓毒症的疗效进行系统评价，为IVIG应用于临床治疗提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床对照试验。

1.1.2 研究对象：年龄≤12岁；确诊为儿童脓毒症：全身炎症反应综合征，并且病原学证据已证实感染，即通常为无菌的体液病原菌检测阳性(如细菌培养、组织涂片或聚合酶链式反应)。

1.1.3 全身炎症反应综合征诊断标准：应至少符合下述标准中的2项，其中一项必须是体温异常或白细胞计数异常。(1)中心体温<36 ℃或>38.5 ℃；(2)白细胞计数较同龄人群正常值升高或降低，或者幼稚中性粒细胞百分比>10%；(3)心动过缓，心率<同龄人群正常值第10百分位，或平均心率>同龄人群正常心率+2SD；(4)急性期机械通气(与全身麻醉及神经肌肉疾病无关)或平均呼吸频率>同龄人群正常值+2SD。

1.1.4 干预措施：观察组给予IVIG；对照组无干预或给予安慰剂。

1.1.5 结局指标：全因死亡率；住院时间。

1.1.6 排除标准：非Ig疗效评价的研究；非败血症感染的研究；非随机对照研究；非临床研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、Pubmed及the Corchrane Library等数据库，收集1985—2015年有关Ig对儿童脓毒症疗效的临床对照试验。英文检索策略为“((((immunoglobulins OR gammaglobulin[MeSH])) AND (children OR infant OR neonate OR newborn[MeSH])) AND (Sepsis OR pyemia OR pyohemia[MeSH])) AND (Randomized controlled trial OR placebo controlled trial[MeSH])”；中文检索策略为“[(静注免疫球蛋白) OR(静注丙种球蛋白)] AND [(儿童脓毒症) OR(儿童脓毒症休克) OR(新生儿脓毒症)] AND [(临床实验) OR(随机对照实验) OR(安慰剂对照实验)]”。

1.3 文献数据提取

根据研究所需要的数据，对文献相关信息进行搜索和记录。阅读符合纳入标准文献的全文，收集相关信息，包括题目、作者、研究对象、方法、结局指标(包括死亡率，住院时间)及Jadad文献质量评价指标(如实验有无使用盲法、随访及失访情况)。

1.4 方法学质量评价

2名独立文献评价员采用Cochrane偏移分析表法及随机对照研究，参考Jadad质量记分法，对纳入文献进行方法学质量，存在争议时由第3名独立评价员进行评价。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.1软件(Cochrane协作网)进行统计分析。记录95%置信区间(CI)及相对危险度(RR)，检测纳入研究异质性，并绘制森林图，P<0.05表示差异有统计学意义。若各研究间有异质性，则采用随机效应模型；无异质性时，采用固定效应模型。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果、纳入文献的基本特征及方法学质量评价

共检索到文献305篇，根据纳入标准逐层筛选，最终纳入文献18篇[1-18]，其中早产儿研究11篇[1-4，9-12，16-18]，足月儿研究7篇[5-8，13-15]；9篇文献[1-3，6，8-10，12，15]随机分配方法不清，7篇文献[1，2，4，9，14-16]未实施盲法，2篇文献[14-15]数据不完整，2篇文献[14，17]存在选择性发表，可能影响测量结果和结局指标判断。纳入文献的基本特征与方法学质量评价见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 死亡率：18篇文献[1-18]报告了死亡率，各研究间无异质性(P=0.22，I2=20%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患儿死亡率的差异无统计学意义(OR=1.01，95%CI=0.88～1.17，P=0.86)，说明IVIG并不能降低脓毒症患儿的死亡率，见图1。

表1 纳入文献的基本特征与方法学质量评价Fig 1 Basic information and methodology quality evaluation of involved literature

2.2.2 住院时间：9篇文献[2-6，13-14，16，18]报告了住院时间，各研究间存在一定的异质性(P=0.04，I2=52%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患儿住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-2.75，95%CI=-5.26～-0.24，P=0.03)，见图2。同时，根据患儿年龄进行亚组分析。(1)针对足月患儿的研究间存在严重异质性(P=0.007 ，I2=80%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组足月患儿住院时间的差异无统计学意义(MD=-3.91，95%CI=-10.29～2.48，P=0.23)，见图3。(2)针对早产儿的研究间无异质性(P=0.42，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组早产儿住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-2.68，95%CI=-4.75～-0.61，P=0.01)，提示IVIG能缩短早产儿的住院时间，见图4。

2.3 发表偏倚

以各研究的0R为横坐标，OR对数值标准误SE(log[OR])的倒数为纵坐标，绘制倒漏斗图。结果显示，图中散点的分布不对称，提示研究结果存在偏倚，见图5。

3 讨论

IVIG在临床中的应用比较普遍，一般认为其能提高中性粒细胞的杀菌能力，对感染后引起的免疫缺陷状态有调节作用，可降低存在免疫缺陷的脓毒症患者的病死率[19]；其适当地与抗菌药物联合应用，能提高外科重症加强护理病房腹腔内脓毒症患者的生存率[20]。IVIG对儿童脓毒症可能有疗效国外早有报道，但由于人群和疾病的特殊性，一直无法开展较规范的随机对照试验研究来确证。本研究通过对已发表文献进行Meta分析，综合符合标准的小样本独立研究，以期为IVIG的临床应用提供循证医学依据。

本研究结果显示，两组患儿死亡率的差异无统计学意义(OR=1.01，P=0.86>0.05)，不能说明使用IVIG辅助治疗可降低儿童脓毒症的死亡率。查阅文献后发现，本研究结果与以往系统评价结果不同，已有的研究结果倾向于IVIG可降低儿童脓毒症死亡率[21-23]。这可能与纳入的各独立研究中患儿类型、样本量、研究方法、并发症表现、给药剂量及疗程、基础治疗等方面存在差异有关。临床判断是否需使用IVIG时，还应根据患儿的实际病情决定。

图1 两组患儿死亡率比较的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of meta-analysis on the comparison of mortality between two groups

图2 两组患儿住院时间比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of meta-analysis on the comparison of hospital stays between two groups

图3 两组足月患儿住院时间比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of meta-analysis on the comparison of hospital stays between two groups of mature infants

图4 两组早产儿住院时间比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of meta-analysis on the comparison of hospital stays between two groups of premature infants

图5 发表偏倚倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of publication bias

住院时间方面，观察组患儿住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义(P=0.03<0.05)，同时IVIG可缩短患儿的住院时间。随后的亚组分析结果表明，IVIG能减少早产儿的住院时间，对足月患儿无影响。Ig用于儿童的各类感染，普遍可以缩短疗程，减少住院时间，提高治疗效果，并在早产儿和先天免疫缺陷儿童的脓毒症治疗中取得了良好效果[24]。另外，IVIG对足月患儿住院时间无影响，可能与足月患儿自身免疫系统相对成熟且复杂、目前报道不一及样本量小使偏倚更显著等有关。

本研究的倒漏斗图不对称，提示存在一定的发表偏倚。原因可能是临床试验质量不理想，在随机及对照分组、实施盲法和缺失值处理等方面尚存在缺陷，方法学的描述简单，文献质量相对较差；其次，可能存在出版偏倚，且有些期刊质量不高，缺少相关灰色文献(如未发表文献、会议论文等)，导致阴性结果较少，倒漏斗图不对称。

综上所述，本研究结果提示，不能证明IVIG可降低儿童脓毒症死亡率，但能有效缩短患儿住院时间，可在综合考虑患儿病情、家庭经济情况的基础上酌情使用。IVIG用于治疗儿童脓毒症的疗效未获公认并被正式采纳前，仍需要更多合理的高质量、大样本和充分随机的临床研究证实，或将其纳入系统评价中重新分析，使用药效益评价更为准确、有效。