马 春，李淑玲，郝如彬，杨丽华△

(1.长春中医药大学附属医院，长春 130000；2.长春中医药大学，长春 130000)

变应性鼻炎(AR)是一种由基因与环境因素互相作用而引起的变态反应性疾病，临床以鼻塞、流清涕、鼻痒及黏膜苍白水肿为特点[1-2]，属于中医“变应性鼻炎”“鼻鼽”“鼽嚏”与“鼽鼻”等范畴。随着公共环境变化，AR在全球发病率逐年增长，保守估计在5亿以上[3]。目前临床主要采取避免接触变应原、环境刺激物、药物治疗、免疫疗法、手术疗法等，虽具有一定效果，但停药后易反复且不能根治[4-5]。

中医药具有调节免疫、调节神经内分泌、抗炎、抗过敏及平喘等作用，在治疗AR方面取得了良好疗效[6-7]。近年来研究发现，Toll样受体(TLRs)作为一种模式识别受体，在气道过敏反应中发挥作用[8]。但目前有关TLRs介导的AR发病机制、中医药对此受体及其信号通路调控的作用方面报道甚少。故笔者拟对AR发病后TLRs及其信号通路的变化，综述中医药对其具体调节机制，为中医药单体及复方干预AR提供治疗思路。

1 变应性鼻炎的发病机制

AR为I型变态反应性疾病，是由特异性个体与抗原接触后，在多种炎性细胞因子的趋化作用下，由IgE介导引发的鼻黏膜炎症性疾病[9]。有研究表明[10]，患者接触过敏原后，机体内存在T细胞亚群失衡及炎性细胞因子水平异常等变化，使Th1和Th2之间细胞/免疫反应失调。Th2细胞因子刺激B淋巴细胞后产生IgE，IgE与抗原结合后预先合成嗜碱性粒细胞或肥大细胞，从胞质内释放组胺导致血管扩张、血管通透性增加及支气管平滑肌收缩[11]。目前认为AR发病免疫学过程分为2个阶段，当变应原初次进入机体时，抗原提呈细胞(APC)提取信息并吞噬细胞，经内吞噬的溶酶体降解后的变应原位于 APC 表面，与主要组织相容性复合体Ⅱ(MHC-Ⅱ)类分子形成复合物，辅助性T细胞(Th细胞)活化并产生免疫应答，同时激活B细胞形成变应原特异性IgE[12]。当变应原再次侵犯机体时，变应原诱导的高亲和力IgE受体(FcsRI)与其结合交联，肥大细胞脱颗粒释放炎性介质，如组胺、缓激肽等，并合成分泌IL-6、IL-13及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子和白细胞三烯C4(LTC4)、前列腺素D2等脂性介质，作用于细胞、血管、腺体等，引起发作性鼻塞、流涕、打喷嚏和鼻痒等症状[13-15]。

2 AR的病因病机及中医治疗进展

2.1 AR的中医病因病机

《素问·脉解篇》正式命名为鼻鼽。《内经》云：“邪之所凑，其气必虚”“中央土以灌四旁……其不及，则令人九窍不通”，认为鼻鼽的发病与虚及五脏紧密相关。东汉·张仲景对本病就有“清涕出”“善嚏”的描述，并认为寒邪收引、肺气不宣、津液不布则清涕出，阴阳互引、正邪相争则善嚏。

巢元方认为因肺脏有冷、冷气侵鼻所致，刘河间又有“热气怫郁”的观点，因此考虑为风寒外袭，外闭肌腠，阳气郁闭于内不得出，阳盛化热而使肺经热盛宣降不利所致，火热炎上致鼻塞、打喷嚏、水湿不布上逆则流清涕并发为本病。因此，若机体本肺气不足，或饮食不得以控制，或劳倦伤脾，或久病肾虚，导致体内正气不足、腠理疏松、卫表不固、邪气侵袭鼻窍。而先天所主为肾，后天所主为脾；若肺脾肾虚弱则不能通利濡养温煦鼻窍，故本病表现在于肺，其根本在于脾肾。

2.2 AR的中医辨证分型及治疗进展

中医在治疗AR方面具有独特优势，AR病机特点为正虚邪实并存，治疗以扶正祛邪并举，扶正为主，同时针对并发症给予相应的治疗药物。金慧鸣[16]等参考王士贞主编的《中医耳鼻咽喉科学》认为，该病的证型主要有以下4型：肺气虚寒型治以温补肺脏、祛风散寒，方以玉屏风散合苍耳子散加减；脾气虚弱型治以健脾补气、化湿通窍，方以补中益气汤加减；肾阳不足型治以温肾壮阳、补肺止涕，方以金匮肾气丸合玉屏风散加减；肺经伏热型治以清宣肺气为主，方以辛夷清肺饮加减。在临床治疗过程中，根据临床证型的不同加入一系列抗过敏中药，如乌梅、五味子、徐长卿、地龙、蝉蜕、豨莶草、紫草、柴胡、苍耳子、细辛等，在治疗AR中取得了较大的研究进展。此外，针灸、穴位敷贴、下鼻甲注射、鼻丘割治法、局部中药滴鼻及雾化吸入治疗、埋线疗法等方法在治疗AR也取得了良好的临床疗效，为临床提供了更优化的治疗方案。

3 中医药单体及复方对AR的作用及机制

3.1 中医药单体对AR的作用及机制

3.1.1 辛夷 辛夷作为临床治疗AR的常用药，因其具有散风寒、通鼻窍等功效，在治疗鼻部炎症效果较好，是中医治疗鼻疾之要药。现代药理学研究发现[17-19]，辛夷具有抗组胺、抗慢反应物质、抗过敏、抗菌等作用。辛夷中辛夷挥发油能够减少炎症反应，抑制TLRs下游信号通路IL-1和TNF-α等炎症介质的释放，抑制嗜酸性粒细胞和肥大细胞的数量和活性，抑制T细胞活化及肥大细胞聚集，从而改善患者AR症状[20]。翟秀云发现[21]，AR豚鼠外周血中Th1、Th2比例失衡，其标志性炎性细胞因子IL-4及IFN-γ显著升高，经辛夷挥发油治疗后，AR豚鼠外周血中Th 1、Th2出现反向调节作用，并能够维持Th1/Th2动态平衡。此外，治疗组中IL-4、IFN-γ表达水平下降，说明辛夷挥发油对AR豚鼠TLRs受体具有保护作用，能够调节Th细胞免疫功能，抑制炎症因子的释放，从而降低AR的症状。管政[22]等通过建立AR大鼠模型，证实望春花油高、中、低剂量干预后各组大鼠外周血IL-12、IFN-γ较 AR模型组显著上升，尤以高剂量作用显著。可见望春花油可通过上调 IL-12和 IFN-γ水平，减少炎性介质组胺的释放，通过抑制TLRs下游炎症因子的释放，从而改善AR症状。

3.1.2 细辛 细辛在治疗AR具有抗炎、抗变态反应的作用[23]。细辛挥发油在治疗过敏性鼻炎过程中发挥免疫抑制，能够调节T淋巴细胞亚群分布，降低T辅助细胞Th1/Th2比值，抑制内啡肽、干扰素产生等[24-25]。抑制变应原特异性IgE形成、释放炎性介质、启动TLRs下游信号，进而发挥对变应性鼻炎的抑制作用。

3.1.3 金银花 有研究表明[26-27]，金银花具有促进白细胞和炎性细胞吞噬的作用，其提取物通过降低特异性IgE水平，抑制肥大细胞组胺释放抑制过敏反应的发生，并具有调节免疫、抗菌、抗病毒、抗肿瘤及解热抗炎等多种药理作用。简雷等[28]观察发现，金银花治疗组小鼠挠鼻、喷嚏及流涕情况较模型组有明显减轻，鼻黏膜病理切片嗜酸性粒细胞计数显著减少，血清中IL-4、IL-17、sIgE水平显著降低，组织IL-17mRNA的表达及IL-17蛋白表达水平均较模型对照组降低，而血清IL-2、IFN-γ水平均上升，说明金银花提取物可调控 OVA致敏AR小鼠炎性因子的表达，对AR具有免疫调节作用。

辛夷、细辛、金银花均具有抗炎作用，在治疗过程中，通过抑制TLRs其下游表达信号通路，如MyD88、TRIF、NF-κB及激活的炎症因子等，可直接或间接地减缓AR的发病进程。

3.2 中医药复方对AR的作用及机制

3.2.1 加味五味石膏汤 五味石膏汤出自《四圣心源》，主治肺、脾、肾虚或兼风邪侵袭所致鼻衄者。刘萍等[29]在五味石膏汤原方中加用辛夷以辛温发散、芳香通窍，外祛除风寒邪气，内升达肺胃清气，以通鼻窍。并采用OVA制备AR小鼠，结果显示加味五味石膏汤不同剂量组均能显著改善小鼠的鼻部过敏症状，抑制血清中 IgE、TNF-α、IL-1β、IL-4 水平，增加血清中 IFN-γ 水平和鼻黏膜组织中 T-bet 的蛋白表达，降低 GATA-3 蛋白的表达量，说明五味石膏汤加辛夷对 OVA 所致小鼠AR具有治疗作用，其机制可能与调节 Th1 /Th2 免疫失衡有关。

3.2.2 小青龙汤 王树鹏[30]等认为，益气温阳化饮法是治疗变应性鼻炎的根本法则，用小青龙汤加味治疗 AR疗效显著，其中的干姜、细辛、附子能温脾肾之阳，起温化水饮作用。马兆楠等[31]观察小青龙汤合玉屏风散对AR大鼠鼻黏膜TNF-α含量和TNF-α mRNA表达的影响，结果显示模型组TNF-α含量和TNF-α mRNA表达上调，小青龙汤合玉屏风散治疗组能使TNF-α含量和TNF-α mRNA表达下调，证实小青龙汤合玉屏风散治疗变应性鼻炎作用机制可能与抑制NF-κB信号通路和兴奋cAMP-PKA信号通路，使TNF-α含量和TNF-α mRNA表达下调有关。其病理机制可能是AR发生后，TLRs信号通路活化，导致其下游信号NF-κB启动，产生如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、趋化因子、集落刺激因子等炎性细胞因子及黏附分子转录，扩大机体炎症反应，促进细胞凋亡。而小青龙汤合玉屏风散通过调节TLRs，抑制炎症反应及细胞凋亡，从而发挥AR保护作用。此外，小青龙汤可以改变 Th2 优势分化的微环境起到抗过敏作用[32]。

3.2.3 甘草干姜汤 张燕平等发现[33]，甘草干姜汤可改善AR症状，对AR细胞因子失衡方面有一定的调节作用，其作用机制可能是甘草干姜汤可纠正失衡的 Th1 /Th2 细胞因子网络，使变应性鼻炎大鼠血清中的 IFN-γ 水平升高、IL-4 水平降低，从而使体内 Th 细胞分化偏移发生逆转，促使 Th1 /Th2 分泌的细胞因子比值恢复平衡，抑制并改善AR临床症状。此外，通过观察病理切片HE染色大鼠鼻黏膜组织结构的改变及炎症因子数量变化，结果显示甘草干姜汤组咽部黏膜结构逐渐修复，炎症细胞显著减少，说明甘草干姜汤对AR大鼠咽部黏膜炎症反应有一定的抑制与修复作用，有利于炎症的消除[34]。

上述文献对中药复方的报道与单味药相一致，治疗AR疾病强调调节阴阳气血、纠正机体阴阳失衡状态，从扶正和祛邪两方面着手，对TLRs介导的相关炎症及免疫具有重要调节作用。

4 讨论

TLRs的发现及其双向功能使人类对天然免疫的认识达到一个新水平，也为AR的治疗提供了新思路。由于TLRs及其下游信号通路在AR的发生发展中作用机制复杂，存在着上调和下降的矛盾，抗原被相应的TLRs识别，启动了细胞内信号传导通路，诱导炎性反应或抗炎基因及其一系列细胞因子的表达。针对TLRs靶点，以整体出发深入研究天然免疫系统和特异性免疫系统的关系，对治疗AR具有重要意义。在治疗过程中，通过抑制其源头如TLRs、其下游表达的信号通路如MyD88、TRIF、NF-κB及激活的炎症因子等，可直接或间接地减缓AR的发病进程。目前关于AR的发病机制研究较多，但尚未完全阐明，在治疗上效果不显著。而关于TLRs在AR的调节机制及信号传导通路研究较少，以中医药调节TLRs为治疗靶点的研究也较单一，多数停留于其下游基因的调节及炎症介质的释放，而对其具体相关通路研究较少。

中医药单体及复方作为治疗AR的有效药物，因此，在治疗过程中如何加强TLRs受体及相关信号通路之间的联系，深入探索中药单体、复方能否与TLRs通路相契合，促进细胞间双向调节，调控Th1、Th2间比例平衡，将深化中医药对 TLRs在AR中发病机制的研究，同时对探寻新型的干预靶点也具有重要意义。