杨阿丽 刘欣 王兴兵 汪安友 杨会志 朱薇波 蔡晓燕

摘要：目的  評估第一代与第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性粒细胞白血病（CML）的临床疗效及安全性。方法  回顾性分析2008年10月～2019年5月在我院接受治疗的324例确诊为CML慢性期患者的临床资料，根据治疗方法将其分为A、B两组，A组（267例）患者接受第一代TKI药物治疗，B组（57例）接受第二代TKI药物治疗，共57例，比较两组临床疗效、5年和10年总生存（OS）率、无进展生存（PFS）率及不良反应情况。结果  ①截止到随访结束，A组共75例患者换用第二代TKI治疗，其3、6、9、12个月达CCyR率分别为49.33%、72.00%、80.00%、88.00%，MMR率分别为62.67%、78.67%、86.67%、88.00%。②治疗3个月，两组CHR率、MMR率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;B组CCyR率高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗6个月，B组CHR率、CCyR率及MMR率均高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗9、12个月，两组CHR率均达100.00%，B组CCyR率及MMR率高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。③A、B两组均无10年无进展生存患者，A组患者5年OS率、5年PFS率、10年OS率分别为86.14%、72.28%、80.52%，均低于B组的96.49%、89.47%、92.98%，差异有统计学意义（P<0.05）。④两组患者均有不良反应出现，且多合并多种不良反应，其中A组不良反应发生率为27.34%，低于B组的10.53%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  第二代TKI治疗慢性粒细胞白血病临床疗效更好，其完全细胞遗传学缓解率、主要分子生物学缓解率高，不良反应少，安全性高，在经济允许的情况下，应建议患者优先选择第二代TKI治疗。

关键词：慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;甲磺酸伊马替尼;达沙替尼;尼洛替尼

中图分类号：R733.72                              文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.23.021

文章编号：1006-1959（2019）23-0078-04

Observation on the Efficacy of the First and Second Generation TKI

in the Treatment of Chronic Myelogenous Leukemia

YANG A-li，LIU Xin，WANG Xing-bing，WANG An-you，YANG Hui-zhi，ZHU Wei-bo，CAI Xiao-yan

（Department of Hematology，Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230001，Anhui，China）

Abstract：Objective  To evaluate the clinical efficacy and safety of first- and second-generation tyrosine kinase inhibitors （TKI） in the treatment of chronic myelogenous leukemia （CML）. Methods  The clinical data of 324 patients diagnosed with chronic CML who were treated in our hospital from October 2008 to May 2019 were retrospectively analyzed. They were divided into two groups， A and B， and A （267 patients） according to the treatment method Patients received first-generation TKI medication， and group B （57 patients） received second-generation TKI medication， a total of 57 patients. The clinical efficacy， 5-year and 10-year overall survival （OS） ratesand progression-free survival （PFS） and rate and adverse reactionswere compared between the two groups.Results  ①As of the end of follow-up， a total of 75 patients in group A were switched to second-generation TKI treatment. The CCyR rates at 3， 6， 9， and 12 months were 49.33%，72.00%，80.00%， 88.00%， MMR rates are 62.67%， 78.67%， 86.67%， 88.00%.②After 3 months of treatment， there was no significant difference in CHR rate and MMR rate between the two groups （P>0.05）. The CCyR rate in group B was higher than that in group A，the difference was statistically significant （P<0.05）. After 6 months of treatment， The CHR rate， CCyR rate， and MMR rate in group B were higher than those in group A， the differences were statistically significant （P<0.05）.After 9 and 12 months of treatment， the CHR rate in both groups reached 100.00%. The CCyR rate and MMR rate in group B were higher than those in group A，the differences were statistically significant （P<0.05）.③There were no 10-year progression-free survival patients in groups A and B. The 5-year OS rate， 5-year PFS rate， and 10-year OS rate of group A patients were 86.14%， 72.28%， and 80.52%， which were all lower than those of group B. 96.49% ， 89.47%， 92.98%， the difference was statistically significant （P<0.05）.④Adverse reactions occurred in both groups of patients， and multiple adverse reactions were combined. The incidence of adverse reactions in group A was 27.34%， which was lower than 10.53% in Group B，the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion  The second-generation TKI has better clinical efficacy in the treatment of chronic myelogenous leukemia. It has high complete cytogenetics， major molecular biological remission rate， fewer adverse reactions， and high safety. When economically acceptable， patients should be recommended to choose the first Second-generation TKI treatment.

Key words：Chronic myelogenous leukemia;Tyrosine kinase inhibitor;Imatinib mesylate;Dasatinib;Nilotinib

慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征，95%以上的患者存在（9;22）（q34;q11）染色体异位，即为Ph染色体并形成BCR-ABL融合基因[1]。大部分慢性粒细胞白血病患者在慢性期确诊。第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼于2001年5月被FDA批准用于CML的一线治疗，甲磺酸伊马替尼作为腺苷三磷酸激酶（ATP）竞争性抑制剂，可与ATP或底物进行结合位点的竞争，使CML的Ph+细胞减少并且生成具有强酪氨酸激酶活性的BCR-ABL蛋白，阻止酪氨酸激酶磷酸化切断信号传导，达到治疗CML的目的[2]。NCCN及中国CML诊断与治疗指南均推荐伊马替尼作为慢性期一线治疗药物，但仍有部分患者未获得理想的血液学、细胞遗传学及分子生物学反应。第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）尼洛替尼应运而生，其是针对BCR-ABL耐药突变的新型ABL激酶抑制剂，是一种以氨基嘧啶为基础高亲和力的ATP竞争性抑制剂，对野生型BCR-ABL激酶非活化构象的亲和性明显高于伊马替尼，对BCR-ABL的各类突变型都有良好的抑制效果[2-4]，可降低野生型BCR-ABL甲磺酸伊马替尼耐药突变细胞的增殖和发育能力。我国于2013年批准国产第一代TKI甲磺酸伊马替尼（格尼可）和第二代TKI达沙替尼（依尼舒）上市，临床上治疗CML，应结合患者综合情况，择优选择第一代或第二代TKI。为此，本研究选择在我院就诊的324例慢性粒细胞白血病患者，对比第一代TKI和第二代TKI治疗新诊断CML慢性期患者的临床疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  回顾性分析2008年10月～2019年5月在安徽医科大学附属省立医院就诊并确诊的324例慢性粒细胞白血病患者的临床资料，其中男194例，女性130例。纳入标准：符合2018年第4版慢性粒细胞白血病NCCN指南诊断标准：典型的临床表现、体征和（或）血液骨髓细胞检查异常，必需有Ph染色体和（或）有BCR-ABL融合基因阳性。慢性期：外周血（PB）或骨髓（BM）中原始细胞<10%。排除标准：确诊为慢性粒细胞白血病的非慢性期患者。将324例患者依据起始治疗方法分为A组（接受第一代TKI药物治疗）267例和B组（接受第二代TKI药物）57例。A组男162例，女105例，发病年龄16～78岁，中位年龄47岁;B男32例，女25例，发病年龄23～79岁，中位年龄43岁。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法  A组患者接受第一代TKI药物治疗，其中234例接受甲磺酸伊马替尼（诺华制药有限公司生产，国药准字H20100238，规格：100 mg/片）治疗，400 mg qd;33例接受甲磺酸伊马替尼（江苏正大天晴药业有限公司生产，国药准字H20133198，规格：100 mg/片）治疗，400 mg qd。若患者出现疾病进展，则建议更换第二代TKI治疗。B组患者接受第二代TKI治疗，其中27例接受尼洛替尼（诺华制药有限公司生产，国药准字H20171152，规格：150 mg/片）治疗，300 mg bid，服药前禁食2 h，服药后禁食1 h;30例接受达沙替尼（江苏正大天晴药业有限公司生产，国药准字H20133273，规格：100 mg/片）治疗，100 mg qd。治疗初期每周复查血常规指标，1个月后每2周复查至血液学稳定，每1～3周复查血液生化指标。每3个月进行1次骨髓细胞形态学、细胞遗传学、分子生物学检查。1年后可延長至3～6个月复查。治疗反应欠佳及失败的患者行ABL激酶区突变检测。治疗过程中根据患者血象变化、药物耐受及患者不良反应情况及时调整相应药物剂量或类型。

1.3观察指标  随访截止至2019年5月31日，比较两组临床疗效、5和10年总生存（OS）率、无进展生存（PFS）率及不良反应情况。

1.3.1疗效评价  参照2018.4年版慢性粒细胞白血病NCCN指南，观察患者治疗3、6、9、12个月后的完全血液学缓解（CHR）率、完全细胞遗传学缓解（CCyR）率、主要分子生物学缓解（MMR）率。CHR：血小板计数<450×109/L，白细胞计数<10×109/L，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5%，无疾病症状、体征，可触及的脾脏肿大已消失;CCyR：Ph+ 0%;MMR：BCR-ABL1IS≤0.1%（ABL1转录本>10000）。于各时间点，根据以下标准建议A组患者更换二代TKI治疗（达到最佳反应继续接受一代TKI治疗，失败则建议更换二代TKI），具体如下：①3个月：最佳反应：达到CHR基础上至少达到PCyR（Ph+≤35%），BCR-ABL1IS≤10%;失败：未达到CHR，无任何CyR（Ph+>95%）。②6、9个月：最佳反应：至少达到CCyR，BCR-ABL1IS<1%;失败：未达到PCyR（Ph+>35%），BCR-ABL1IS>10%。③12个月：最佳反应：BCR-ABL1IS≤0.1%;失败：未达到CCyR（Ph+>0%），BCR-ABL1IS>1%。

1.3.2 OS及PFS  OS指接受TKI治疗日至死亡日或末次随访日，PFS指接受TKI治疗日至发生进展或末次随访日，进展指疾病从慢性期进展到加速期或急变期，从加速期到急变期以及死亡。

1.3.3不良反应  TKI药物不良反应包括全身性异常（周身浮肿、疲劳、水潴留、出血等）、感染、血液系统异常（中性粒细胞减少、全血细胞减少等）、代谢和营养失衡（脱水、电解质紊乱等）、精神异常（失眠、抑郁等）、神经系统异常（头痛、感觉异常、周围神经病变等）、眼部异常（眼睑水肿、结膜炎、玻璃体出血等）、心脏异常、血管异常、消化系统异常等。

1.4统计学处理  用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，年龄用中位数表示，行Z检验，计数资料用（%）表示，比较采用？字2检验和Fisher确切概率法，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1换用二代TKI治疗患者分析  治疗3个月后，A组无换用二代TKI患者，治疗6个月后，有24例患者换用二代TKI，治疗9个月后，3例患者换用二代TKI，治疗12个月后，48例患者换用二代TKI;累计换药75例，换药原因为未达CCyR、MMR及严重的副反应三者中的一个或多个。截止到随访结束，换用第二代TKI治疗的患者3、6、9、12个月达CCyR率分别为49.33%（37/75）、72.00%（54/75）、80.00%（60/75）、88.00%（66/75），持续未达CCyR的有9例（12.00%）;治疗3、6、9、12个月达MMR率分别为62.67%（47/75）、78.67%（59/75）、86.67%（65/75）、88.00%（66/75），持续未达MMR的有9例（12.00%），因不耐受停药2例（2.67%）。

2.2两组临床疗效比较  治疗3个月，两组CHR率、MMR率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;B组CCyR率高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1;治疗6个月，B组CHR率、CCyR率及MMR率均高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2;治疗9、12个月，两组CHR率均达100.00%，B组CCyR率及MMR率高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3、表4。

2.3疾病进展与生存  截止到随访结束，A组有52例（19.48%）患者死亡，37例（13.86%）患者进展至加速期/急变期;B组有4例（7.02%）死亡，4例（7.02%）者进展至加速期/急变期。A组5年总生存患者230例，无进展生存患者193例，5年OS率、5年PFS率分别为86.14%、72.28%，B组5年总生存患者55例，无进展生存患者51例，5年OS率、PFS率分为96.49%、89.47%;A组10年总生存患者215例，OS率80.52%;B组10年总生存患者53例，OS率达92.98%，A组患者5年OS率、5年PFS率、10年OS率均低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组均无10年无进展生存患者。

2.4两组不良反应比较  两组患者均有不良反应出现，且多合并多种不良反应，其中A组共73例患者出现不良反应（27.34%），血液学反应为主要不良反应;B组6例患者出现不良反应（10.53%），不良反应发生率低于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

3讨论

根据既往国外相关指南，推荐第二代TKI作为治疗CML的一线、二线用药，但我国目前普遍将第二代TKI用于二线治疗，本研究324例患者中只有57例接受第二代TKI一线治疗，仅占17.59%，其中27例接受尼洛替尼，30例接受达沙替尼，治疗3个月时，两组CHR 率、MMR率比较，差异无统计学意义（P>0.05），可能与本研究样本不足有关。临床药动学实验证实[5]，第二代TKI抑制BCR-ABL 蛋白基因半抑制浓度（IC50）显著低于第一代TKI，第二代TKI相对于第一代TKI活性更高，起效更快。在本研究中，B组患者治疗6、9、12个月 CCyR率、MMR率均高于A组，差异无统计学意义（P<0.05），说明在分子生物学缓解率和细胞遗传学缓解率上第二代TKI高于第一代TKI，二者差异性大，总体上判断第二代TKI治疗反应更为迅速，缓解层次更深。

本研究中，A组75例患者因未达CCyR、MMR、严重的副反应换用第二代TKI后，截至至随访结束，多数患者达CyCR、MMR，半数患者在第3个月便达到CyCR、MMR，与吕素娟[6]等研究结果一致。说明第二代TKI作为二线治疗，能够诱导第一代TKI治疗失败的患者发生较高的CyCR、MMR，因此对于未取得最佳反应的患者，临床应该建议尽早换用第二代TKI治疗。

本研究显示，A、B两组均无10年无进展生存患者，A组患者5年OS率、5年PFS率、10年OS率分别为86.14%、72.28%、80.52%，均低于B组的96.49%、89.47%、92.98%，提示使用第二代TKI治疗的B组患者预后优于A组。说明第二代TKI治疗强度及对疾病的控制力度更好，有助于降低疾病进展的风险，有更好的远期疗效。对于加速期/进展期的慢性粒细胞白血病患者的治疗主要在于控制疾病进展，此类患者常伴有BCR-ABL激酶区突变或者Ph染色体基础上的其他染色体异常，若检测到激酶区突变或染色体异常，应及时更换TKI，可能使患者获得最大程度的治疗效益;若TKI治疗欠佳，行异基因/自体造血干細胞移植也是很好的选择，第二代TKI治疗为下一步行异基因造血干细胞移植达到更好的远期获益提供了可能[7]。

有研究表明，第二代TKI分子生物学评估优于第一代TKI，且不良反应发生率更低[8]，较低的不良反应发生率的原因可能是第二代TKI降低了药量在体内的蓄积，从而减轻了药物对全身其他器官组织的损伤[9]。本研究中B组患者不良反应少于A组，差异有统计学意义（P<0.05），也验证了该结论。对于导致患者治疗中断或治疗终止的药物相关性不良事件中，无论是第一代TKI还是第二代TKI，血液学不良反应居首位，胃肠道反应、液体潴留（眼睑水肿、周身水肿）、头痛、骨骼肌肉痛、皮肤皮下组织异常等均是常见的非血液学不良反应，有研究报道，不耐受第一代TKI治疗的患者转为第二代TKI治疗后可表现出良好的药物耐受性[10]。

综上所述，在慢性粒细胞白血病的治疗中，第二代TKI比第一代TKI能够更快更深的达到完全细胞遗传学缓解及主要分子生物学缓解，且随着治疗时间延长，效果越好，同时二代TKI治疗不良反应少，提示第二代TKI临床疗效优于第一代TKI。患者在经济允许的情况下，临床应建议患者优先选择尼洛替尼、达沙替尼诊疗。

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收稿日期：2019-8-26;修回日期：2019-10-15

编辑/成森