食管鳞癌新辅助治疗现状与争议*

2019-01-06乔宇峰于振涛

中国肿瘤临床 2019年9期

乔宇峰于振涛

食管癌是消化系统常见恶性肿瘤之一，其发病率位居全部恶性肿瘤第9位，死亡率居第6位［1］。中国食管癌的病理类型以鳞癌为主，外科手术是治疗可切除食管癌的首选治疗方式。然而，由于患者早期症状不明显，很多患者就诊时已进入局部晚期，单纯手术切除的治疗效果较差，必须采取多学科综合治疗的途径［2-3］。

新辅助治疗是指在实施局部治疗（手术或放疗）前所做的一系列治疗，其目标是使肿瘤缩小、降低病理分期、杀灭微转移病灶、提高手术切除率及延长患者生存期。食管癌的新辅助治疗主要包括新辅助化疗、新辅助放疗和新辅助放化疗。但目前新辅助治疗食管癌的最佳治疗策略的实施尚无统一标准，新辅助治疗的疗效和安全性尚存争议。本文旨在对目前食管鳞癌新辅助治疗现状和存在的争议做出总结。

1 食管鳞癌新辅助治疗模式

1.1 新辅助化疗

食管癌新辅助化疗最具代表性的两大随机对照临床研究是美国的RTOG 8911研究和英国医学研究委员会的OEO2研究。RTOG 8911研究共入组440例Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者（其中44%为鳞癌，51%为腺癌），新辅助化疗组213例，新辅助化疗对比单纯手术并未显著延长患者的生存时间（14.9个月vs.16.1个月），也未增加围手术期病死率。长期随访结果显示，仅R0切除才能显著改善患者总生存期（overall survival，OS），虽然新辅助化疗可显著降低R1切除率（4.0%vs.15.0%），但未能明显改善预后［4］。与此相反，OEO2研究共纳入802例可切除局部晚期食管癌患者（31%为鳞癌），新辅助化疗较单纯手术可显著提高手术R0切除率（85.7%vs.73.6%），明显改善患者的OS（HR=0.79，95%CI：0.67～0.93），而且未增加围手术期患病率和死亡率。亚组分析显示，鳞癌和腺癌患者均能从术前化疗中获益［5］。上述两项临床研究得到截然不同的结果，引发学界争议。

法国的FNCLCC＆FFCDⅢ期随机对照研究纳入224例进展期食管癌患者（25.0%鳞癌，75.0%腺癌），新辅助化疗组接受2～3个周期5-Fu/DDP方案化疗。结果显示，新辅助化疗可显著提高手术R0切除率（84%vs.73%），改善患者的无病生存期（disease free survival，DFS）［DFS（34%vs.19%，P=0.003）］和OS（38%vs.24%，P=0.02）［6］。日本的JCOG 9907临床研究建议Ⅱ～Ⅲ期食管鳞癌患者术前使用FP方案新辅助化疗，该方案已被日本作为局部晚期食管鳞癌新辅助化疗的标准方案［7］。Chan等［8］Meta分析纳入了9项新辅助化疗对比单纯手术治疗食管癌的随机对照研究，其中7项研究入组鳞癌患者，2项研究中鳞癌和腺癌患者均有，研究结果指出，新辅助化疗可改善患者的生存（HR=0.90，95%CI：0.81～1.01），但差异无统计学意义。

近年来，紫杉醇、多西他赛、伊立替康和依托泊苷等化疗药物在食管鳞癌中的应用，为食管鳞癌新辅助化疗的联合方案提供了更多选择。Boonstra等［9］临床研究纳入169例食管鳞癌患者，新辅助化疗采用依托泊苷/DDP方案，新辅助化疗组较单纯手术组可显著提高患者DFS（HR=0.72，95%CI：0.52～1.00，P=0.02）和 OS（HR=0.71，95%CI：0.51～0.98，P=0.03）。日本一项以多西他赛、5-Fu和DDP 3药联合方案治疗食管鳞癌的Ⅱ期临床研究显示，总反应率为64.3%，pCR率为17%，2年PFS和OS率分别为74.5%和88.0%［10］。紫杉醇为广谱抗肿瘤药物，其不联合放疗应用于食管癌新辅助化疗还无明确的临床证据，Zheng等［11］牵头的以紫杉醇/DDP为主的新辅助化疗临床试验正在进行，期待其研究结果的发布。

1.2 新辅助放疗

放疗作为一种局部治疗手段对以局部侵犯为主要表现的进展期食管癌有较好疗效，而对以淋巴结转移为表现的进展期食管癌可能效果不佳。多项研究认为新辅助放疗对食管鳞癌治疗是必要的，但均未能发现可以提高患者的生存。一项纳入7个研究的Meta分析表明，新辅助放疗并未给患者带来明显的生存获益（HR=0.93，95%CI：0.80～1.08）［8］。而术前放疗可能会出现放射性食管炎、神经肌肉感觉异常、肺感染及吻合口瘘等并发症［12］。因此，单纯术前放疗能否提高患者远期生存，还需要更高的随机对照研究进一步证实。

1.3 新辅助放化疗

新辅助放化疗兼有全身和局部治疗的效果，且两者可能具有协同作用。CROSS试验是目前国际上在同类研究中影响力最大的多中心研究，奠定了术前新辅助放化疗在食管癌综合治疗中的地位。该研究纳入368例患者（25%鳞癌，75%腺癌），新辅助放化疗组采用了“卡铂+紫杉醇每周化疗联合同期放疗”，研究指出新辅助放化疗在肿瘤pCR率（29%）、R0切除率（92%vs.69%）和术后生存期（49.4个月vs.24.0个月）等方面均优于单纯手术组，而在术后并发症的发生率和围手术期病死率方面差异无统计学意义。亚组分析显示，鳞癌患者的pCR率高于腺癌患者（49%vs.23%），且术前放化疗能够明显提高鳞癌患者的OS［13］。长期随访结果发现，新辅助放化疗可显著降低术后复发率，尤其是局部复发率（34%vs.14%）和腹膜转移率（14%vs.4%）［14］。CALGB 978l试验为一项评估Ⅰ～Ⅲ期食管癌（25%鳞癌，75%腺癌）患者新辅助放化疗对比单纯手术治疗疗效的随机对照研究，新辅助放化疗组采用5-Fu/DDP化疗联合放射治疗，该研究原计划入组475例患者，因研究过程中发现单纯手术组患者获益率较低而停止试验［15］。

在食管鳞癌高发的中国，采用术前放化疗的食管癌患者仍为少数，参考CROSS研究结果，食管鳞癌患者行新辅助放化疗后pCR率更高、生存获益更为显著；因此，其采用的治疗方案对中国食管鳞癌临床治疗具有重要参考价值。傅剑华教授牵头的NEOCRTEC 5010研究共入组鳞癌患者451例（cT1～4N0～1M0），新辅助放化疗组pCR率为43.2%，术前放化疗组R0切除率显著高于单纯手术组（98.4%vs.91.2%）；术前放化疗较单纯手术可显著延长食管鳞癌患者的PFS（100.1个月vs.41.7个月）和OS（100.1个月vs.66.5个月），并且两组患者术后并发症的发病率和围手术期死亡率无统计学差异［16］。

关于新辅助放化疗中化疗方案的选择，Haisley等［17］研究指出5-FU/DDP化疗并同步放疗较紫杉醇/卡铂化疗并同步放疗，可显著提高食管癌患者的pCR率、PFS和OS。复旦大学肿瘤医院牵头的对于紫杉醇联合DDP、5-Fu或卡铂并同步放疗治疗局部晚期食管鳞癌的多中心Ⅲ期临床研究（NCT02459457）也正在开展中［18］。

然而，由于放疗和化疗作用毒性的叠加，会导致放化疗过程中急性不良反应的增加，从而抵消了新辅助放化疗所带来的生存获益。法国的FFCD9901研究是说服力最强的临床试验，新辅助放化疗未能提高Ⅰ、Ⅱ期患者手术R0切除率（93.8%vs.92.1%）及3年OS（47.5%vs.53.0%），且围手术期死亡率接近3倍（11.1%vs.3.4%），放化疗不良反应控制不当、入组病例较早可能是该研究失败的主要原因［19］。Hamai等［20］研究表明，新辅助放化疗组与单纯手术组术后吻合口瘘、肺炎及喉返神经损伤等并发症发生无统计学差异。Chan等［8］最新的Meta分析纳入14项RCT研究，其中8项研究入组鳞癌患者，1项研究入组腺癌患者，5项研究入组鳞癌和腺癌患者。结果表明，新辅助放化疗较单纯手术可显著改善患者OS（HR=0.75，95%CI：0.67～0.85），但增加了患者的围术期的病死率（HR=1.46，95%CI：1.00～2.14），尤其在食管鳞癌中更为明显。

2 食管鳞癌新辅助治疗争议

2.1 新辅助放化疗对比新辅助化疗

目前，两种新辅助治疗模式在临床上均有应用，但是两者谁更具优势，在实践中如何选择尚未明确［21］。Stahl等［22］研究发现局部晚期食管腺癌患者新辅助化疗和新辅助放化疗的手术R0切除率无差别（69.5%vs.71.5%），但新辅助放化疗不仅能提高pCR率和减少肿瘤复发率，而且能显著提高患者3年生存率，且不会增加患者术后死亡率。Klevebro等［23］临床研究入组181例进展期食管癌（鳞癌27.6%，腺癌72.4%），新辅助放化疗组在pCR率（28.0%vs.9%）、无淋巴结转移率（65%vs.38%）及R0切除率（87%vs.74%）方面显著优于新辅助化疗组，但两组患者术后并发症发生率和OS比较，差异无统计学意义，新辅助放化疗较新辅助化疗可能具有一定的优势。2018年Li等［24］Meta分析纳入5项对比新辅助放化疗与新辅助化疗的研究。结果显示，新辅助放化疗对比新辅助化疗，可以提高食管鳞癌患者的R0切除率、pCR率和远期生存（HR=0.72，95%CI：0.52～0.99）。然而，新辅助放化疗有更高的围手术期死亡率和更多的并发症。

上述研究纳入患者均为食管腺癌或以腺癌为主，在食管鳞癌的研究中，Stiles等［25］回顾性研究纳入98例食管鳞癌患者，新辅助放化疗组pCR率明显高于新辅助化疗组（42%vs.12%），但增加了围手术期死亡率（5%vs.1%，P=0.064），两组患者的DFS相似。

微创食管癌切除术能显著减轻创伤，提高手术安全性［26］。谭黎杰教授提出新辅助放化疗联合微创食管癌切除术是否可以在不增加并发症发生率的基础上，提高患者的生存率的假说，设计了一项比较新辅助放化疗和新辅助化疗联合微创手术治疗局部晚期可切除食管鳞癌的随机、多中心的Ⅲ期临床研究（NCT03001596）［27］。紫杉醇+DDP+5-FU 3药联合化疗方案已被证实可作为进展期食管癌患者有效的治疗方案［28］。为此，本研究团队于振涛教授牵头进行对比紫杉醇+DDP+5-FU 3药联合与紫杉醇+DDP配合同步放疗在局部晚期食管鳞癌新辅助治疗效果的前瞻性多中心试验，旨在探讨3药联合化疗方案能否在不增加手术并发症的基础上，达到不亚于术前同步放化疗同样的生存获益（NCT03366853），以期探索出一种适合中国食管鳞癌患者的术前新辅助治疗模式，为中国食管癌诊疗规范的制定提供Ⅰ类证据，期待后续研究结果报道。

2.2 新辅助治疗对比辅助治疗

新辅助治疗尽管较单纯手术可显著提高患者生存，但在一定程度上增加了患者术后并发症的发生，而且日本JCOG 9204研究和国内多项研究已报道，术后辅助治疗同样可改善有区域淋巴结转移或Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌患者的预后［29-30］，术后辅助治疗也许在一定程度上能达到与术前新辅助治疗同样的效果。日本同期的JCOG 9907对比了新辅助化疗与术后辅助化疗治疗食管鳞癌的效果。结果显示，新辅助化疗较辅助化疗可显著提高患者5年生存率（60%vs.38%），但新辅助化疗手术相关死亡率稍高于单纯手术［7］。台湾一项研究纳入了1 647例临床Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌患者，其中1 245例接受术前新辅助放化疗，402例接受术后辅助放化疗，两组患者进行配对后分析发现，术前新辅助放化疗与术后新辅助放化疗对患者术后DFS和OS的影响均无统计学意义［31］。该研究对台湾癌症登记数据库中2 503例Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌患者的治疗进行总结分析发现，新辅助放化疗较术后辅助放化疗可显著提高Ⅲ期食管鳞癌患者的生存，但对Ⅱ期患者似乎无生存获益［32］。

2.3 新辅助治疗后手术时机的选择

从目前已有的回顾性和前瞻性研究分析，新辅助治疗后5～8周是食管癌患者手术时机较好的分割点。那么，较长或较短的时间间隔对患者有什么影响呢？

Kathiravetpillai等［33］研究指出，新辅助治疗后间隔≤8周与＞8周进行手术对pCR率、R0切除率、术后并发症发生率和RFS的影响均无明显区别。Chiu等［34］对138例鳞癌患者的研究发现，与8周内行手术比较，新辅助治疗8周后手术治疗明显增加了手术R1/R2切除率（34.5%vs.21%）和环周切缘阳性率（33%vs.21%），但两组患者生存无明显差异（29%vs.23%）。Wang等［35］在鳞癌中的研究将间隔时间分为＜30 d组、30～59 d组、60～89 d组和≥90 d组，结果发现，＜30 d组与≥90 d组术后近期病死率最高，随着时间间隔的延长，pCR率稍有提高，但明显增加了手术R1切除率，间隔≥90 d组患者的生存明显差于＜90 d组患者。Lin等［36］发表的一项Meta分析，纳入了5项临床研究，发现≤7～8周与＞7～8周组患者，pCR率也未达到统计学上的差异，但延长时间间隔，明显增加了手术的R1切除率（HR=1.71，95%CI：1.14～2.22），并未对患者总生存产生影响。

综合上述研究，延长食管鳞癌新辅助放化疗后时间间隔，可能会增加pCR率，但会出现更高的R1切除率，增加手术难度，不增加术后并发症发生率，可使患者的预后更差。

2.4 新辅助治疗后的辅助治疗

从CROSS研究复发模式分析中可以看出，即便患者接受了新辅助治疗，局部晚期食管癌术后仍有较高的复发率［14］。因此，即使患者施行了新辅助治疗，术后辅助治疗也可能具有一定地位。Hsu等［37］纳入115例患者，研究新辅助放化疗后病理无反应的食管鳞癌患者术后辅助治疗能否提高患者生存，其中术后辅助治疗组74例。研究发现，术后辅助治疗较单纯手术显著提高了患者3年DFS（45%vs.22.3%，P=0.022），但对患者3年OS的影响差异无统计学意义（34.4%vs.21.6%，P=0.130）。美国一项回顾性研究指出，患者术后接受化疗5年OS显著优于无术后化疗者（37.1%vs.18.0%，P=0.024），亚组分析发现，对于pCR者，是否接受术后治疗无区别（P=0.270）。部分缓解者，术后肉眼可见残留病灶者，接受术后治疗获益最佳（P=0.016）；而术后病理镜下可见残留病灶者，接受术后治疗获益不显著（P=0.922）［38］。另一项研究对N+患者术后辅助治疗的价值进行探讨发现，新辅助治疗术后接受辅助治疗能更好延长患者的生存，尤其对于淋巴结≤3个患者获益最明显（37.0%vs.17.0%，P=0.013）［39］。最新一项研究指出，术后pN2/3及血管浸润是食管鳞癌新辅助治疗手术后患者早期复发和肿瘤相关死亡的危险因素，对这类患者应及早进行术后辅助治疗，研究还强调了更换治疗方案的重要性［40］。

2.5 cCR患者是否选择手术切除

cCR后是选择继续完成根治性放化疗还是手术尚无定论。Jeong等［41］将新辅助化放疗后达到cCR的食管鳞癌患者，分为手术组和根治性放化疗组，结果发现手术组的2 年DFS（HR=2.781，95%CI：1.463～5.286）优于根治性放化疗组。但Castoro等［42］类似研究中，发现两组间5年DFS和OS并无差异。近期Wang等［43］发表的Meta分析指出，新辅助放化疗后达cCR的食管癌患者，手术相比非手术治疗，并未提高患者长期生存，仅可提高2年DFS（HR=3.186，95%CI：2.071～4.901）。然而，目前cCR的诊断尚无统一标准，即使通过多种检测手段进行综合评价cCR，其与pCR结果还存在一定程度的不一致性，对于术前如何预测pCR，亟需开展前瞻性研究。

2.6 新辅助治疗敏感性预测

积极寻找特异性的预测食管鳞癌新辅助治疗效果的敏感性指标，指导患者个体化治疗至关重要。目前，有研究通过PET来预测食管鳞癌的治疗敏感性。Miyata等［44］指出，新辅助治疗完成后18F-FDG最大标准摄取值在预测接受新辅助治疗的食管鳞癌患者预后中价值更高。Goense等［45］研究结果显示，18FFDG PET/CT预测食管鳞癌患者新辅助治疗期间远处转移的敏感度为74.7%，特异性为93.7%。一项回顾性研究采取了美国CALGB/Alliance临床研究（NCT01333033）相似的研究思路，评价PET-CT预测食管鳞癌的多学科治疗疗效，新辅助放化疗后PET有治疗反应组较无治疗反应组能显著延长患者PFS（62.1个月 vs.7.1个月，P＜0.01）和OS（77.2个月vs.17.3个月，P＜0.01），对于无PET治疗反应患者即使更换了后续化疗方案，生存仍较差［PFS（6.4个月vs.8.3个月，P=0.48）、OS（14.2个月vs.17.2个月，P=0.79）］［46］。