崔丽霞，刘鹏月，韩秀萍

（中国医科大学附属盛京医院，辽宁沈阳110004）

斑秃（Alopecia areata，AA）是一种由 T 细胞介导的靶向作用于毛囊的自身免疫性疾病，特点为临床上没有明显的炎症、可以累及躯体任何一处有毛发的区域[2]，头皮是累及的主要区域，约占90%。AA是一种很常见的皮肤病，占所有脱发患者的25%，可发生于任何年龄[3]。若头发完全脱失即为全秃，全身毛发全部脱落者即为普秃。AA可进一步分类为灶性AA、网状AA、匍匐型AA、马蹄形AA、弥漫性全秃等[4]。传统的治疗方法包括局部外用糖皮质激素、激素皮损内注射、激素脉冲疗法、局部免疫疗法、光疗、口服免疫抑制剂、冷冻疗法等[5]。利用传统方法，部分患者的疗效不尽如人意，目前，一些新型的治疗方法正在逐渐问世。

1 酪氨酸激酶抑制剂 （Janus kinase inhibitors，JAK inhibitors）

Xing等[6]进行的AA患者的全基因组相关研究发现了一些新的可被阻断的分子通路，包括细胞自噬、凋亡、转化生长因子β和JAK通路等。学者们发现AA中的自身免疫破坏可能部分由CD8+NKG2D+细胞毒性T细胞介导，其可以产生干扰素（IFN）-γ并且攻击毛囊，而用JAK抑制剂阻断IFN-γ受体-JAK通路可以对AA起到很好的疗效。一项利用动物AA模型及老鼠和人类的全基因组模型的实验研究发现了一个重要现象：JAK的激活只存在于老鼠和人的AA毛囊中，而不存在于正常毛囊中，给予JAK抑制剂，可以抑制疾病的发展[7]。Jabbari等[8]利用巴瑞克替尼（Baricitinib，一种JAK1/2抑制剂）治疗AA，几个月后，患者的AA有明显的改善。因此，目前认为，使用JAK抑制剂可以有效治疗AA。

2 肿瘤坏死因子抑制剂 （Tumor necrosis factor，TNF inhibitors）

尽管TNF在AA的发生发展中起重要作用，但是利用肿瘤坏死因子抑制剂治疗AA很多是不成功的，且有利用TNF抑制剂治疗其他疾病时出现AA的情况。TNF是一种多功能炎症前细胞因子，其作用与许多辅助T细胞介导的慢性炎症性疾病（尤其是自身免疫病）的发病机制有关。TNF治疗许多自身免疫病均有效，例如银屑病、克罗恩病、类风湿性关节炎等，但是在很多病例中，TNF抑制剂治疗AA时却出现了症状的加重。Gorcey等[9]利用阿达木单抗成功治疗了1例AA患者，他们认为，用TNF抑制剂治疗时，在细胞水平，产生TNF较少的个体在接触TNF抑制剂时，会产生“完全阻断”的现象；而产生更多TNF的个体，天生倾向于患AA，对TNF抑制剂的治疗敏感，因而效果较好。

3 调节性T细胞（Tregs）

尽管AA的发病机制未完全明了，但现认为AA是一种T细胞介导的自身免疫病。组织学实验表明在毛发生长初期的毛囊周围存在淋巴细胞浸润，这种浸润存在CD4+和CD8+两种T淋巴细胞，在急性活动性AA阶段CD4+/CD8+比例更高。然而，越来越多的证据表明CD4+有两种亚型：Th17细胞和调节性T细胞。在自身免疫病中，Th17细胞通过细胞因子的释放促进炎症的发生，而Treg细胞限制炎症细胞的活动[10]。全基因组关联分析（Genome-wide association study，GWAS）通过探究几个控制 Treg激活、增殖和保持的基因区域，发现在AA实验组中，由Treg细胞产生的血清转化生长因子（TGF）-β水平较健康对照组低[11]。Han等[10]通过病例对照研究发现，Treg在AA患者的外周血单核细胞和头皮皮损中的百分比较对照组低，其水平与疾病严重程度有关。干细胞教育器疗法可以增加外周血和毛囊周围的TGF-β生成细胞，李艳佳等[12]利用干细胞教育器疗法治疗9例AA患者，2例AA区毛发完全再生，6例部分再生。所以Treg细胞的“再教育”疗法可能对于治疗AA有一定意义。

4 富血小板血浆（Platelet-rich plasma）

富血小板血浆（Platelets rich plasma，PRP）是浓缩血浆中血小板的自体制剂，注射PRP可以改善皮肤缺血状况，增加毛囊周围的血管结构，并通过调节成纤维细胞生长因子7来诱导真皮乳头细胞的增殖[13]。PRP包含20多种生长因子，可以促进细胞的增殖与分化，刺激毛囊的血管生成、增殖和分化，使毛囊的生长期增加[13-14]。另外，PRP是一个可以抑制局部组织炎症的强效抗炎症介质。El等[15]利用PRP及米诺地尔分别治疗AA患者，结果发现PRP的疗效比米诺地尔更好。建议PRP用于轻度AA病例。对于慢性AA患者，PRP疗效不一[16-17]。Sinclair[17]利用PRP治疗AA患者为期半年，观察1年，仅1例复发。总体来说，PRP治疗AA不良反应少，相对安全。

5 免疫调节剂（Immunomodulators）

阿巴西普（Abatacept），是一种T细胞共刺激选择性调节剂，由有一部分IgG1的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4Ig）组成。阿巴西普选择性地调节T细胞活化所需要的CD28：CD80/86共刺激信号，进而选择性地调节T细胞的共刺激[18]。同样利用CTLA-4与部分活化的T细胞结合来产生阻断作用的另一种分子，在鼠和人体试验中达到满意疗效。鉴于T细胞在AA复杂的免疫活化中有重要作用，阿巴西普可能会成为AA的重要治疗方法。一项有关于阿巴西普治疗AA的临床试验正在进行[19]。

6 磷酸二酯酶抑制剂（Phosphodiesteraseinhibitors，PDE Inhibitors）

磷酸二酯酶抑制剂是一种T细胞活化抑制剂。环磷腺苷酸（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）是细胞内一种介导炎症反应的第二信使，其水平由PDE4调节。cAMP水平升高时，由于PDE4的抑制作用，人体许多生物反应中的促炎症细胞因子减少，这些生物反应包括：炎症、细胞凋亡和脂质代谢[20]。PDE4在人AA皮损中的表达显著升高，可成为一个治疗AA的靶点。阿普斯特是一种小分子的PDE拮抗剂，其有影响包括单核细胞、T细胞在内的许多炎症细胞的作用，并且耐受性很好[20]。有研究表明，阿普斯特可以防止毛囊免疫赦免的丢失并且阻止AA的发病，但是其能否使AA区毛发再生长还有待确证[21]。阿普斯特治疗AA的临床试验还在进行中[22]。

7 他汀类（Statins）

降脂药，主要为依折麦布辛伐他汀（Simvastatin/ezetimibe），可以调节淋巴细胞的功能，已经用于治疗炎症性皮肤病。辛伐他汀通过下调白细胞和内皮细胞上的黏附分子来抑制毛囊免疫赦免的丢失。而依折麦布可以发挥免疫调节剂的抗炎作用[23]。一项19例患者的前瞻性试验显示其中14例症状得到改善。尚未有不良反应发生，当停药后，许多患者病情出现了反复[24]。

8 前列腺素类似物（Prostaglandin analogues）

当AA累及睫毛时，患者会感到十分困扰，无论病因如何，前列腺素类似物是现有唯一可以治疗睫毛脱落的药物[25]。有研究发现，比马前列素并不刺激产生新的毛囊，但可以使现有毛囊再生睫毛，并且使睫毛变长。其同样可以使处于生长期的毛囊增加来影响睫毛毛囊的生长周期，也可以使休止期毛囊重新进入生长期，并且抑制毛囊进入退行期[26]。Zaher等[27]进行了一项预实验，将成人AA患者的皮损区域分为A区域和B区域，分别应用糠酸莫米松和比马前列腺素外用治疗，3个月后，2个区域都有缓解，但B区域效果更好。

9 308 nm准分子激光 （308 nm Excimer Laser Therapy）

由于AA是一种T细胞介导的自身免疫病，因此，许多研究者想到了准分子激光，其可以诱导T细胞凋亡，并且已经应用于许多炎症性皮肤病，例如银屑病、白癜风、特应性皮炎等。308 nm准分子激光可以做为AA的治疗方法。Byun等[28]对10例AA患者进行研究，将皮损分为试验区和对照区，试验区采用308 nm准分子激光照射，对照区利用激素皮损内注射，12周后，2区都有毛发新生，但试验区的毛发直径要大于对照区。不良反应主要有灼伤、红斑持续存在、疼痛等。

尽管AA有许多治疗方法，但没有一种是绝对有效的。斑片状局限性脱发易于在1年内自行恢复，有40%～70%的患者会在数月后复发[29]，也有25%的患者会发展成严重的AA。全秃和普秃患者预后较差，完全自行再生的概率＜10%。AA会引起焦虑、紧张等心理压力，严重者会产生抑郁。故安全而有效地治疗AA是十分必要的。利用传统方法治疗，很多患者疗效差或者出现了复发的情况，利用免疫调节剂、Tregs等新型疗法，可以改善预后。然而，疗效是根据患者个体差异而不同的，未来还需要对AA进行更深入的研究。