陈 瑞 李风兰

糖尿病是一种由于胰岛素绝对不足或相对不足导致的高血糖而引起的内分泌及全身多系统的慢性损伤代谢紊乱综合症，以血糖升高为主要特征，具有遗传倾向，老年人中发病率较高，其中以Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes)最为常见。Ⅱ型糖尿病与口腔健康关系密切[1]，其中牙周损伤被称为是糖尿病的第六大并发症，由牙周损伤以及龋病导致的牙齿缺失严重影响Ⅱ型糖尿病患者的生存质量。种植义齿可以提供活动义齿无法获得的美学，还能避免固定桥造成的邻牙损伤，大量的老年Ⅱ型糖尿病患者选择口腔种植修复缺失牙[2]。一直以来糖尿病被视为是种植修复的相对禁忌症，有研究认为Ⅱ型糖尿病患者的高血糖微环境以及微血管病变，可能会抑制成骨细胞的增殖、分化和促进破骨细胞分化，进而影响种植体的骨整合[3]。绝大多数学者认为Ⅱ型糖尿病对口腔种植体骨整合有不良影响[4-5]。本文就Ⅱ型糖尿病对口腔种植的影响做一综述。

1.Ⅱ型糖尿病的流行病学现状

目前，全球糖尿病的发病趋势呈上升趋势，国际糖尿病联盟(IDF)数据显示，2017年全球糖尿病成人患者(20～79岁)达4.25亿人，预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿人。其中我国是糖尿病患者人数最多的国家，我国20～79岁糖尿病患者为1.144亿人，预计到2045年将增至1.198亿人[6]。糖尿病(Diabetes Mellitus)往往伴有全身并发症，诸多研究评估了与高血糖相关的口腔并发症：牙周病、口腔念珠菌病、牙齿脱落、口腔干燥症、口臭、延迟伤口愈合、灼口综合症、唾液和味觉功能障碍、蛀牙、扁平苔藓、地理舌等并发症[7]。糖尿病与牙周损伤关系密切，相互影响，DM患者常常会因牙周损伤而多发缺牙。美国一项针对25岁以上有或无糖尿病患者37609人的40年来的牙齿脱落趋势研究，结果发现患有糖尿病的成年人的牙齿脱落量是没有糖尿病的人的两倍[8]。张颜等人对150名80岁以上的老年人牙列缺损率进行调查研究，结果表明患有糖尿病的老年患者牙列缺损率显著高于非糖尿病患者[9]。因此，伴有DM的缺牙患者将是口腔临床中较常见的要求修复人群。

2.Ⅱ型糖尿病对骨代谢的影响

2.1 Ⅱ型糖尿病对骨组织的影响 Ⅱ型糖尿病已知会对患者骨骼系统造成负面影响，反映在骨密度(Bone Mineral Density,BMD)状态的改变表现不一，这可能与研究设计、BMD测量技术的差异、BMD检查部位的差异、患者的选择(年龄、性别、体重的差异)以及是否存在并发症等有关[10－12]。对于口腔种植来说,颌骨的质量对种植体骨整合有密切影响,Ⅱ型糖尿病对颌骨的质量影响研究较少。SAy等人对19名Ⅱ型糖尿病患者和17名对照组受试者采用全景X线片机测量下颌骨骨密度，结果表明Ⅱ型糖尿病患者的下颌骨骨密度未受到糖尿病的影响，与对照组患者比较无差异，但其认为x光片技术对下颌骨图像的叠加以及测试者的手法可能会导致结果的偏差[13]。A.Nemtoi等对23名糖尿病患者和27名对照组受试者采用锥形束计算机断层扫描(CBCT)图像对下颌骨进行测量，结果表明糖尿病患者下颌骨后区骨密度较对照组患者低[14]。国内学者刘梅等人在动物实验中证实Ⅱ型糖尿病大鼠下颌牙槽骨骨密度均较对照组低[15]。Ⅱ型糖尿病与牙周炎的相互作用，最终可导致牙槽骨的吸收[16]。张思佳等在临床研究中选取Ⅱ糖尿病患者和非糖尿病患者各37例，记录拔牙位点的牙槽骨水平和植骨术等相关信息，发现拔牙后3～24个月Ⅱ型糖尿病患者拔牙位点骨缺损程度较非糖尿病患者更重，植骨率和植骨量均高于非糖尿病患者[17]。

2.2 Ⅱ型糖尿病对骨代谢可能的影响机制 骨改建是骨形成和骨吸收的平衡，依赖破骨细胞的骨吸收和骨形成之间的平衡(后者依赖于成骨细胞的活性)，Ⅱ型糖尿病影响骨的吸收和形成[18]。

2.2.1 高血糖对成骨细胞、破骨细胞的影响众多研究表明高血糖可抑制成骨细胞分化并促进破骨细胞的分化。Juliana S等在细胞实验中发现高血糖使碱性磷酸酶(alkaline phosphatase)的活性降低50%，直接降低了成骨细胞的功能和数量[19]。Yolanda Gonzalez等发现高血糖可下调CD33的表达来诱导TNF-a等促炎细胞因子的表达，从而降低成骨细胞分化及功能,促进成骨细胞凋亡[20]。Weiwei Wang研究了高浓度葡萄糖对人成骨细胞MG-63细胞分化的影响，结果表明，高糖抑制成骨相关标志物如相关转录因子(Runx2)、Ⅰ型胶原蛋白、骨钙素(osteocalcin，OC)等的表达,并可通过激活MG-63细胞中的cAMP/PKA/ERK通路增加脂肪形成并抑制成骨分化[21]。DL Catalfamo对Ⅱ型糖尿病小鼠和Ⅱ型糖尿病患者破骨细胞的研究发现，高血糖促进破骨细胞分化，骨吸收能力增强，加重了T2DM患者牙周炎的牙槽骨丢失[22]。

2.2.2 胰岛素对成骨细胞、破骨细胞的影响成骨细胞膜上有胰岛素受体(insulin receptor substrate，IR)，胰岛素可与成骨细胞的IR结合直接刺激成骨细胞的分化和增殖[23]。伍颖萍等在动物实验中证实胰岛素干预治疗下的种植体周骨组织中IR表达增加，促进了糖尿病大鼠种植体周围骨组织的形成和改建[24]。然而Ⅱ型糖尿病的特点是不能有效使用胰岛素，同时不能产生足够数量的胰岛素来克服胰岛素抵抗，最终导致相对或绝对胰岛素缺乏。Jianhong Yang等人发现胰岛素可通过MAPK和PI3K途径上调MG-63细胞的IR表达，促进成骨细胞增殖和分化[25]。胰岛素对破骨细胞的影响研究较少，黄秋霞等认为胰岛素上调细胞胰岛素受体底物-2(IRS-2蛋白)的表达及其磷酸化，从而抑制RANKL的表达及破骨细胞的分化,使骨吸收减少,降低骨转换[26]。

2.2.3 晚期糖基化终末产物(AGE)对成骨细胞、破骨细胞的影响 Ⅱ型糖尿病可导致AGE的积累，而AGE促进成骨细胞和破骨细胞的炎症反应，从而导致糖尿病患者骨代谢异常[27]。Franke S等研究了AGE对成骨细胞的影响，观察到Ⅰ型胶原，OC和ALP的表达降低，反映了成骨细胞成骨潜能的降低，而RANKL和TNF-α的上调增强了破骨细胞生成,表明AGE抑制成骨细胞的矿化同时促进破骨细胞的生成[28]。AGE对破骨细胞骨吸收功能的影响尚有争议。蔡德鸿等将培养成熟的破骨细胞种植于骨磨片上，发现高浓度AGE(500～1000mg/L)使骨陷窝面积扩大和数量增加，证实AGE通过增强破骨细胞活性,加速骨吸收进程[29]。然而，王海兴等得出了相反的结论，认为AGE可通过抑制破骨前体细胞的融合，使破骨细胞数量减少，从而抑制破骨细胞的骨吸收活动[30]。针对AGE对骨吸收作用的矛盾现象，仍有待进一步的探究。

2.2.4 其他 糖尿病的其他病理表现如甲状旁腺功能减退、维生素D代谢改变、血管疾病等被证实对骨代谢有不良影响[31-33]。此外，糖尿病的部分治疗药物也被发现会对骨代谢产生负面作用[34]。

3.Ⅱ型糖尿病对口腔种植的影响

一直以来糖尿病被视为是种植修复的相对禁忌症。对于伴有Ⅱ型糖尿病的患者判定其能否安全进行种植手术，以及种植修复的成功率的重要指标就是糖化血红蛋白。是否糖化血红蛋白的指标高于正常值，种植修复的成功率就必然会受到影响，针对这两者的关系，学者们进行了大量的研究。ThomasW等进行了一项前瞻性队列研究，以确定血糖控制不良是否是Ⅱ型糖尿病患者植入治疗的禁忌症。研究结果显示Ⅱ型糖尿病患者的HbA1c水平升高与加载后一年的植入物存活率改变无关。然而，早期骨愈合和植入物稳定性的改变与高血糖有关[35]。Jadhav等对糖尿病患者的种植修复进行了系统评价，明确指出牙种植体的成功率主要取决于血糖控制，指出糖尿病不是种植体植入的禁忌症，条件是它仍处于代谢控制之下[36]。Ⅱ型糖尿病病人种植体的骨愈合以及长期负重行使功能的过程中，周围的微环境对其的影响仍有重要意义，Ⅱ型糖尿病对种植体骨整合的长期预后的作用是否有影响，相关的研究较少。可能的作用机制目前尚不清楚，相关的长期前瞻性研究也较少，临床医生在临床管理中无法统一认识。陈慧等的一项META分析，对符合标准的五项相关研究分析，糖尿病患者与非糖尿病患者的汇总RR为0.90(95%CI，0.62-1.32)，表明糖尿病与牙种植体失败的风险之间没有关联，但是研究中的异质性很高(P=0.07，I2=58%)[37]。

此外，在骨愈合初始整合阶段可能影响植入物的生物学并发症中，种植体周围疾病占据关键位置，特别是种植体周围炎是植入性骨丢失的主要原因[38]。Diane M对96位患者共225枚种植体进行长达10.9年的随访研究，发现26%的患者出现种植体周围炎，而种植体周围炎患者中报告种植体出现问题的可能性是正常人的两倍[39]。Alberto Monje在一项meta分析中发现糖尿病患者种植体周围炎的风险比非糖尿病患者高50%，同时认为高血糖可能是种植体生物并发症发生的一个潜在重要的独立危险因素，尤其是在控制较差的糖尿病患者中，与正常血糖相比，高血糖患者的种植周围炎风险高3.39倍，似乎血糖水平越高(如HbA1c＞8%)种植体周围炎的患病率越高，表明在种植体的整个生命周期中都应进行血糖的控制，以防止发生种植体周围炎[40]。Ⅱ型糖尿病患者的高血糖及AGE的积累促进成骨细胞和破骨细胞的炎症反应导致糖尿病患者骨代谢异常，影响种植体周围骨愈合[27，41]。有学者在种植体周围炎患者唾液中检测出AGE水平显著升高，说明AGE可能参与种植体周围炎症的发生[42]。Ⅱ型糖尿病会使人体产生微血管病变，造成免疫力下降、胶原蛋白的分解。Ⅱ型糖尿病患者口腔若存在致炎因子，会加重口腔组织炎症反应，从而减少胶原蛋白形成，影响骨基质的形成，减缓骨及软组织的愈合[43]。

4.小结

Ⅱ型糖尿病影响骨代谢的因素多而复杂，Ⅱ型糖尿病患者高血糖微环境及微血管病变抑制成骨细胞的增殖、分化和促进破骨细胞分化。Ⅱ型糖尿病对种植体骨整合的长期预后的作用是否有影响，相关的研究较少。可能的作用机制目前尚不清楚。目前可知，Ⅱ型糖尿病患者血糖水平对种植体的愈合有重要影响，血糖控制不佳影响种植体骨愈合并可能导致种植体周围炎的高发病率，从而影响糖尿病患者种植牙的生存质量。因此，Ⅱ型糖尿病患者有必要评估种植体植入前和植入后的血糖控制情况，同时在种植体的整个生命周期中都应进行血糖的监测与控制。