邹文锦，李日鹏，黄建伟，黄癸卯，陈俊浩，黄 雄*

(1.广州市惠爱医院 广州医科大学附属脑科医院放射科，2.精神科，广东 广州 510370)

精神分裂症(schizophrenia, SZ)是临床常见精神疾病，以复杂精神症状和进行性加重的认知功能、行为、情感障碍为特征；SZ发病率约为1%，超过60% SZ患者晚期社会能力部分甚至完全缺失，社会危害性较高[1]。SZ的病理机制至今仍未明确。MRI是探讨SZ神经病理机制的重要手段。目前研究[2]显示SZ患者额叶背外侧皮层、扣带回中后部、颞顶叶皮层等从属于不同脑网络系统的灰质结构和功能存在改变，但由于部分SZ患者已接受精神科药物和/或电休克疗法等治疗，难以确定上述改变的由来。青年期是SZ发病的高峰年龄段，且青年脑结构及功能相对稳定，故对青年期SZ患者的研究结果可能更具参考性。本研究采用基于体素形态学(voxel-based morphometry, VBM)DARTEL算法及静息态比率低频振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF)法观察未经药物治疗的首发SZ青年患者脑灰质体积及神经元功能改变，旨在为SZ病理生理研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2014年1月—2015年12月于我院就诊的38例SZ青年患者(SZ组)，男女各19例，年龄21～35岁，平均(28.9±5.4)岁。纳入标准：①汉族；②右利手；③年龄18～40岁；④符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)中SZ诊断标准[3]；⑤首次发病；⑥病程<1年；⑦未经过任何精神科药物或仪器治疗。排除标准：①同时患有符合DSM-IV轴Ⅰ或轴Ⅱ标准的其他精神障碍；②有脑外伤致意识丧失史；③有神经系统疾病或可能引起神经系统病变的躯体疾病；④怀孕或哺乳期女性；⑤有MR检查禁忌证或不能配合扫描者；⑥MR检查过程中因头动过大等原因影响图像质量。

收集同期40名健康志愿者为对照组，男女各20名，年龄20～35岁，平均(28.2±5.6)岁。纳入标准：①年龄、性别、受教育年限、民族与SZ组匹配，右利手；②无精神障碍；③两系三代内无精神疾病家族史。排除标准同SZ组。本研究经我院伦理委员会批准，并获得受试者或其法定监护人书面知情同意。

1.2仪器与方法

1.2.1临床评估 由1名精神科医师采用DSM-IV-TR轴I障碍临床定式检查(SCID-I/P)[3]对SZ患者进行访谈，上级精神科医师复核诊断无疑义后纳入。以阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)评定SZ患者精神症状。以一般健康问卷初筛对照组精神健康状态，并经精神科医师以SCID-I正常对照版确认。

1.2.2MR检查 在临床评估当天进行。采用Philips Achieva 3.0T X-series MR成像仪，8通道相控阵头部线圈。先行常规T1WI及T2WI以排除脑器质性病变。全脑三维结构像扫描采用三维快速梯度回波序列(turbo field echo, TFE)T1WI，TR 8.2 ms，TE 3.7 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩阵 256×256，层数188层，层厚1 mm，无层间隔，体素大小1 mm×1 mm×1 mm，激励次数1。静息态扫描时嘱受试者安静仰卧，闭目，平稳呼吸，尽量不进行思维活动，佩戴耳塞及去磁隔音耳机，以海绵垫固定头部。静息态扫描采用FFE-EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 220 mm×220 mm，矩阵64×64，层数33层，层厚4 mm，层间距0.6 mm，激励次数1，扫描240个时相。

1.3数据预处理 基于Matlab 2012b平台，以DPARSF软件将DICOM格式的全脑结构像及静息态图像转换成NIFIT格式。采用“New segment”的标准模板，将所有受试者的T1WI全脑结构像分割成灰质、白质及脑脊液图像，以DARTEL工具包对灰质、白质及脑脊液数据分别进行6次重复配准和平均，获得最佳灰质模板，将所有初始分割图像通过非线性变换配准到最佳模板，得到对应的变形场，再基于变形场将图像配准到标准空间，最后对图像进行高斯核函数平滑处理(半高全宽=8 mm)。

静息态数据预处理包括去除前10个时间点的数据；时间层校正；头动校正(去除平移>2 mm及旋转>2°的数据)；根据蒙特利尔神经科学研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)模板进行空间标准化；采用4 mm×4 mm×4 mm的高斯函数进行平滑化；去线性漂移；将每个体素的fALFF值除以全脑平均值，用以组间fALFF对比统计。采用SPM 8软件比较影像学数据，进行双样本t检验，VBM及fALFF结果均以P<0.001，体素集合>100个体素(未校正)为差异有统计学意义，结果以RESTviewer软件呈现。

表2 SZ组与对照组间脑灰质体积、fALFF有差异的脑区

图1 首次发病且未经治疗的青年SZ患者脑灰质体积减小的脑区 与正常组比较，SZ组左侧额上回(A～C)、右侧扣带回中部(D～F)灰质体积减小

1.4统计学分析 采用SPSS 18.0统计分析软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，采用独立样本t检验比较2组数据，并进行Pearson相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

SZ组患者首次发病年龄为(27.5±5.1)岁，PANSS评分为(40.40±9.64)分，阳性症状评分(25.22±5.57)分，阴性症状评分(21.64±6.12)分。2组间受教育年限、性别、年龄差异均无统计学意义(P均>0.05，表1)。

2.1脑灰质体积及静息态fALFF值比较 与对照组比较，SZ组左侧额上回(图1A～1C)、右侧扣带回中部(图1D～1F)灰质体积减小(P<0.001，体素集合>100个，未校正，表2)，无脑灰质体积增加脑区；右侧额上回、右侧额中回fALFF值降低，双侧前扣带回fALFF值增高(P<0.001，体素集合>100个，未校正，表2、图2)。

2.2相关性分析 PANSS阳性评分与发病年龄呈正相关(r=0.34，P=0.03)，脑灰质体积及fALFF值与年龄、受教育年限、PANSS一般病理分、阳性分、阴性分均无明显相关(P均>0.05)。

3 讨论

VBM-DARTEL法是优化的VBM分析方法，经过6次重复平均，用最佳模板进行配准，对灰质体积变化的脑区定位更为精确。人脑神经元自发性神经活动(spontaneous neural activity, SNA)在0.01～0.08 Hz的低频段最为活跃，且在具有协同功能的脑区有高度同步性。静息态低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)算法可量化神经元在无外界刺激的环境下在低频段的BOLD信号强度，反映神经元SNA情况[4]。fALFF是用ALFF值除以全脑全频段振幅值的均值，可抑制高频ALFF，而显示低频段ALFF值更佳，可更好地反映低频段神经元生理活性强度。本研究结合VBM-DARTEL及静息态fALFF 2种方法，发现首次发病且未经治疗的SZ青年患者的左侧额上回、右侧扣带回中部灰质体积明显减小，而右侧额上回和额中回fALFF降低，双侧前扣带回fALFF增高。

表1 SZ组与对照组一般资料

Egashira等[5]发现早年(40岁以前)发病的SZ患者左侧额上回、额中回、眶额回、右侧扣带回中后部、岛叶灰质体积明显缩小；Kim等[6]则发现SZ患者双侧额上回、额中回、颞上回、右侧前后扣带回体积明显缩小。以上结果比本研究所发现灰质体积缩小的脑区广泛，原因可能在于上述研究纳入的SZ患者病程较长，而本组患者的病程均小于1年，且未受精神科药物的影响。邹寄林等[7]观察不同阶段的SZ患者脑灰质体积，发现首发患者以额叶、扣带回体积缩小为主，岛叶、颞叶等其他区域的灰质体积改变在复发患者中更常见，即病程较长或多次发作的SZ患者脑灰质改变的脑区较首发或病程较短患者更为广泛，提示左侧额上回、右扣带回灰质体积缩小可能是SZ早期的表现。

本组SZ患者右侧额上回、额中回fALFF降低，双侧前扣带回fALFF强度增高，提示局部神经元生理活性强度有改变。Guo等[8]对比49例首发且未经治疗的SZ患者和50名正常对照者，发现SZ患者双侧额中回静息态局部一致性降低，随后在同组受试者中发现双侧前额叶与感觉运动区之间的功能连接降低，而双侧前扣带回与感觉运动区之间的功能连接增高[9]。尽管Guo等[8-9]与本研究所用的静息态脑功能指标有所不同，但同样表明首发且未经治疗的SZ患者双侧额叶的神经元生理活性强度降低，而双侧前扣带增高。双侧额上回、额中回皮层属于额叶背外侧皮层，在情绪处理、工作记忆、认知和行为、注意力等多种精神活动的控制环路中均处于最高级支配地位，其神经元活动强度降低提示在SZ早期已出现高级皮层功能抑制，这可能是SZ早期出现各种复杂精神症状、认知及行为异常以及情绪处理障碍的机制[10]。本研究发现仅右侧额上回和额中回神经元活性改变，而Zheng等[11]在首发且未经治疗的SZ患者中发现右侧额上回、额中回与全脑功能连接强度降低，但左侧额叶并无明显功能改变，认为可能与首发SZ患者脑功能存在偏侧化特点有关，均提示左侧额叶的神经元活性改变不如右侧明显。本组受试者均为右利手，左侧大脑半球为优势半球，可能提示在SZ早期优势半球具有更高的抗病能力或对早期病理刺激不如对侧半球敏感，尚需进一步研究。双侧前扣带回属于边缘系统的一部分，也是奖赏环路的重要组成部分，对额叶皮层对下级神经元活动的支配起负反馈调节作用。SZ患者双侧前扣带回神经元活性增高，可能是对额叶皮层活动强度降低的代偿机制。研究[12]发现在SZ发病早期前扣带回活性增高，但随着病程增加，其活性逐渐减弱甚至表现为活性降低，提示前扣带回活性逐渐趋向于失代偿状态，可能是预示晚期SZ功能网络崩溃的信号之一。

图2 fALFF改变脑区 与对照组比较，SZ组右侧额上回、额中回fALFF降低(蓝色)，双侧前扣带回fALFF增高(红黄色)

本研究发现脑灰质结构和功能异常的脑区并不完全一致。尽管青年期是脑灰质结构比较稳定的年龄段，但大脑神经元结构在微观及代谢方面仍处于动态水平，而且存在一定个体差异，可能导致神经元活动和结构定位不完全一致。同时，除神经元外，胶质细胞、血管等结构也是脑灰质体积的组成部分，而VBM分析并不能分离这些神经元外的结构。因此，脑灰质体积与神经元数量和活性并不存在必然的相关性[2]。另外，研究[13]发现脑功能改变常先于脑结构改变，脑功能改变的区域常较结构改变的区域更广泛，本研究结果也支持这一观点。

本研究虽未发现脑结构和功能改变与精神症状有关，但本组发病年龄与阳性精神症状评分呈正相关。一项纵向研究[14]显示，SZ发病年龄越小，严重程度越高，主要是因为儿童期、青春期及中老年等不同年龄段脑结构分别处于发育、成熟或衰退等不同生理情况，会直接影响SZ的进展。本研究受试者均处于青年期，可能提示青年期首发的SZ患者的发病年龄与阳性精神症状严重程度有关。

综上所述，首次发病的SZ青年患者主要表现为额叶和扣带回的结构和功能异常，脑功能改变较结构改变累及的脑区更广泛，可能提示其功能改变先于结构改变。