程晓龙 刘吉平 王彬冰 潘林飞 张莉

在局限期小细胞肺癌治疗后存活2年以上的患者中，脑转移发生率达50%～80%[1]。全脑放疗（whole brain radiotheray，WBRT）是治疗与预防脑转移的标准方法，但在治疗过程中，必然会使海马受到额外的照射剂量。随着对全脑预防照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）后长期生存患者的深入研究，发现WBRT导致的医源性神经认知功能障碍也不容忽视。相关研究表明，位于海马回的神经干细胞损伤是导致神经认知功能障碍的重要原因，且单侧或双侧的海马放射性损伤均能改变学习和记忆的形成[2]。对肺癌脑转移患者实施脑部放疗时，保护海马可减少记忆损害[3-4]。本研究进一步探讨WBRT中海马保护的关键问题，主要包括海马体勾画方法、海马功能保护的剂量限值和放疗计划设计等，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年5月至2018年6月本院收治的5例肺癌脑转移患者为研究对象，其中男3例，女2例；年龄30～55岁。5例患者均自愿接受保护海马的WBRT。

1.2 CT定位及MRI扫描 采用热塑头颈肩部面罩固定患者，应用Philips Brilliance CT或GE Light Speed进行CT-sim扫描，扫描层厚3mm。定位完成后，在相同的体位及固定方式下应用西门子Version 3.0T进行MRI扫描，扫描层厚1.5mm，视野230mm×230mm，层间距0.45mm，TR=1 440ms，TE=11ms，翻转角 150°，扫描矩阵320×320，旋转角 90°，体素大小 1.0mm×0.7mm×1.5mm。将CT定位图像及MRI图像传输至Raystation 4.0V（Ray Search labora-tories AB）系统并进行图像的重建融合。

1.3 靶区和危及器官勾画 海马结构包括海马、齿状回、下托和围绕胼胝体的海马残体，其中海马、齿状回是其主要构成部分[5]。海马勾画方法主要有2种，即基于CT-MRI的海马勾画、基于CT的海马勾画；另有研究者建议将海马按照功能区域进行分段勾画。

1.3.1 基于CT-MRI的海马勾画 海马勾画参照肿瘤放射治疗组（RTOG）0933报告，利用CT与MRI图像融合技术，在MRI的T1横断面图像上进行勾画[6-7]。第1步：在横截位T1加权增强MRI图像上确认侧脑室下角显示最清晰的层面，勾画侧脑室下角包绕的灰质区域为海马。第2步：向足侧方向继续勾画海马，前界与杏仁核很难区分，需根据上一层边界来估计，两侧界和后界为脑脊液及白质，下界为脑垂体水平。第3步：在第1步基础上向头侧方向在颞叶和中脑、丘脑之间区域勾画海马体，内、外侧边界分别为环池和侧脑室的脑脊液，前界为侧脑室下角和白质，后界为白质和上外部分侧脑室，上界邻近胼胝体压部水平。海马结构计划体积边界的勾画利用MRI的T1横断面图像结合冠状位及矢状位图像，在所勾画的海马结构边界基础上外扩3mm，即海马结构的计划体积。

1.3.2 基于CT的海马勾画 在参照MRI勾画标准的同时，考虑除海马体积外的双侧海马中心点距离及中心点到脑中线距离作为两项参考指标[8]。

1.3.3 海马分段勾画 海马包括头部、体部和尾部，3个部分的功能各不相同[9-10]。参照RTOG 0933标准，在MRI的T1加权相上分别勾画左侧海马和右侧海马[5]。根据海马由前向后的走形，按35%、45%、20%的比例分为头部、体部和尾部[11]。在计划系统上固定一个显示海马的失状位层面后，在冠状位上确定海马显示的总层数，并按前述比例确定头部、体部及尾部的各自层数，并确定分层的2个矢状位层面。2个矢状位层面在横断面上显示为2条直线，分别予以固定，逐层将海马分割为头部、体部和尾部[12]，见图 1。

1.3.4 海马保护区勾画 为了降低海马受照剂量，需要建立海马保护区。研究表明在海马区的脑转移率相对较低，尤其在脑转移瘤个数少的情况中更低．且多数脑转移发生在距海马回较远位置[13-15]。同时行保护海马的WBRT并未因海马区照射剂量不足而导致疾病进展的风险增加[16]。海马外扩5mm的安全边界已达成共识[14]。

1.3.5 实际治疗靶区和危及器官勾画 参照上文勾画左、右侧海马，并建立一个三维方向上外扩5mm的海马保护区域，以便实现海马与计划靶区间的剂量跌落。计划靶区（PTV）是减去海马外扩5mm保护区域后的全脑的软组织，危及器官（OAR）还应包括晶状体、眼球、视神经、脑干和脊髓等。

1.4 计划设计 包括PTV和OAR的剂量分布、剂量限值及实现技术。WBRT中确定达到保护认知功能的海马剂量限值是计划设计的关键。

1.4.1 海马剂量限值 目前，国内外相关指南及文献中海马均未被列为OAR限制剂量，其耐受剂量尚不明确[17]。有报道海马齿状回的颗粒下层细胞对放疗非常敏感，照射剂量1Gy即可使增殖细胞减少；放疗后海马的神经发生受到抑制，这与认知功能的损害密切相关[18]。结合近几年关于海马保护的文献资料，归纳出不同条件下的海马剂量[6，13，19-31]，见表 1。RTOG 0933 项目在脑转移瘤的WBRT时，尝试利用共面调强放疗（IMRT）保护海马结构，建议剂量限制标准 Dmax≤17Gy、Dmean≤10Gy，并使海马结构的平均标准化组织剂量（2Gy/次）降到7.8Gy，最大受照剂量＜15Gy；经霍普金斯言学习能力测试，结果显示海马回区保护对患者认知及近期记忆起到了一定的保护作用[4,32]。针对WBRT中的海马保护计划，推荐处方剂量为（21.6～30）Gy/（10～12）F，海马剂量限值为Dmax＜17Gy、Dmean＜10Gy，我国多中心研究相近年龄组的海马体积为4.4～4.7cm3[8]。

表1 不同条件下的海马剂量

1.4.2 放疗计划设计 对5例肺癌脑转移患者分别进行IMRT、VMAT和HT计划设计。IMRT和VMAT计划在RayStation 4.0v系统设计，HT计划在Tomo HelicalTMVersion 2.0.5系统设计。IMRT计划采用10MV的X射线共面九野均分（185°、225°、265°、305°、345°、25°、65°、105°、145°）；VMAT 计划采用 6MV 双弧 X 射线，顺时针181°～179°、逆时针 179°～181°，间隔为 2°；HT 计划中射野宽度=1.05cm，螺距=0.287，调制因子=2，剂量计算网格（Dose Grid）选择精细（Fine），晶状体设定半档（Directional Block）模式。处方剂量30Gy，分割剂量3Gy，要求处方剂量至少覆盖95%的靶区体积。剂量限值：海马为 Dmean≤10Gy、Dmax≤17Gy、D40%＜7.5Gy，晶状体 Dmax≤8Gy，眼球 Dmean≤15Gy，脑干 Dmax≤30Gy，视神经 Dmax≤30Gy。

1.5 剂量比较 在Raystation中，以D1%为最大剂量，D99%为最小剂量，V90、V95为90%、95%的处方剂量线包围PTV的百分体积。PTV的适形指数CI=（Vt,re）f2（/Vt×Vre）f，其中Vt,ref为处方剂量覆盖的PTV体积，Vt为PTV体积，Vref为处方剂量的全部体积；均匀性指数HI=100×（D2%-D98%）/Dp，其中 D2%、D98%为 2%、98%的 PTV 接受的最低剂量，Dp为处方剂量。

1.6 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件。计量资料用表示，组间比较采用配对样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

5例肺癌脑转移患者海马体的平均体积为（3.58±1.83）cm3。对5例患者的15组计划剂量体积直方图进行分析，得出3种放疗计划对应的海马、靶区及正常组织的剂量学参数；由于全部晶状体、眼球、脑干及视神经的受照剂量均在限量范围内，相关参数不在表格呈现。在IMRT、VMAT和HT计划中，海马体受照剂量均未满足剂量限值，HT计划＜IMRT计划＜VAMT计划（均P＜0.05）；HI为 HT、IMRT 计划低于 VMAT计划（均P＜0.05）；PTV的V90、V95比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表 2～3。

表2 5例肺癌脑转移患者3种放疗计划对应的海马体受照剂量（Gy）

表3 5例肺癌脑转移患者3种放疗计划对应的靶区剂量覆盖

3 讨论

在RTOG 0933的Ⅱ期临床试验中，对患者进行脑部放疗的同时给予海马保护，能减少患者认知功能的损害。海马是由前下至后上走形的对称结构，由头部、体部及尾部组成且各部分功能不同，受量依次减少[12,33]。关于海马耐受剂量的研究发现，双侧海马D40%＞7.3Gy时，脑瘤患者认知功能损害明显增加[34]。

由于IMRT计划的特殊照射野布置，较VMAT计划可实现更好的低剂量区控制。与IMRT、VMAT计划比较，采用HT计划进行WBRT和PCI时，在保护海马体方面具有明显的剂量学优势[35-36]，与本研究结果相符。HT计划的优势主要在于其强大的调制与剂量输出能力，即每个螺旋周期中有51个弧形照射野，每个弧形照射野有64个可调节的子野，每个子野有100级强度可调，其单位剂量率达到850MU/min。HT计划设计的关键在于参数设置，根据靶区PTV和单次处方剂量来确定螺距、照射野宽度和调制因子。当PTV的径向长度＜6cm时，照射野宽度选择1或2.5cm；当PTV的径向长度＞6cm时，照射野宽度选择2.5cm。经验公式有GP=D/4×MF×Pitch，其中 GP 为机架旋转周期（范围 0.2～1min），D为分次剂量，MF为调制因子（推荐取值为1.2、1.4、1.7、2.0、2.2、2.4和2.7）；或螺旋效应的单独经验公式 Pitch=0.86/N，N取2～8的整数值，最佳机架旋转周期为20s[37]。

总之，WBRT中海马保护的关键为：（1）海马按头部、体部及尾部进行划分，在参考RTOG 0933报告的同时依据MRI-CT图像进行准确勾画；（2）海马剂量限值为 Dmean≤10Gy、Dmax≤17Gy、D40%＜7.5Gy；（3）建议采用HT计划。降低海马区域的剂量并不意味着改变生存率，但对患者生存质量的提高具有临床意义[38-39]。