陈华，邓节喜，阮发晖，吴轲，林庚海，范伟伟，戴增欢，庄金龙，陈劲松

冠状动脉钙化是冠状动脉病变的重要特征之一，在冠心病患者中普遍存在，大量研究表明冠状动脉钙化在心血管事件、心血管危险分层、冠心病治疗等方面具有重要意义。尽管冠状动脉钙化是未来心脏事件的良好预测因子[1]，但是它并不能预测不稳定斑块的发生[2]。这对以往冠状动脉钙化传统观念提出了挑战。最新研究表明在动脉粥样硬化早期即可发现血管点状钙化[3]。点状钙化被非钙化组织包裹，是微小的、密集的（CT值＞130 HU）的斑块成分，通常点状钙化的定义是指直径＜3 mm的钙化[4]。研究表明，急性冠脉综合征患者中94.4%表现为点状钙化，因此，点状钙化的存在为高危斑块特点之一[5]，Sakaguch等研究显示冠状动脉点状钙化是斑块破裂的独立预测因素[6]。本研究主要目的为评估以阿托伐他汀药物为基础的综合治疗是否比无阿托伐他汀药物的治疗方案减少此类患者急性冠脉事件的发生、心血管死亡、急性冠脉事件所致住院率。

1 资料与方法

1.1 研究对象入选解放军第一七五医院于2012年1月～2014年12月期间行多层螺旋CT检查及钙化积分扫描的诊断为冠状动脉点状钙化的患者。纳入标准：年龄＞18岁；多层螺旋CT检查及钙化积分扫描诊断冠状动脉点状钙化[4]；纳入前1周至少发作1次持续超过1 min胸部闷痛、绞痛且症状未持续超过20 min；自愿参加本研究者。排除标准：明确冠状动脉粥样硬化性心脏病及动脉粥样硬化性心血管疾病患者；曾行冠状动脉旁路移植术患者；曾行冠状动脉支架术患者；曾行起搏器植入术患者；多层螺旋CT检查及钙化积分扫描诊断症状性冠状动脉点状钙化和非点状钙化混合存在患者；既往长期服用阿托伐他汀患者；有使用阿托伐他汀禁忌症患者；长期服用骨代谢药物患者；预期寿命小于1年者；其他根据《中国成人血脂异常防治指南（2007年版）》[7]明确需要使用阿托伐他汀治疗患者；心电图表现为持续性束支阻滞患者；拒绝或不能配合本研究患者。本研究获得我院伦理委员会的批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 治疗措施将筛选出符合纳入标准的225例患者按就诊时间编号，从随机数字表第11行、11列开始，数225个3位数的随机，数字（如有相同去除），根据入院先后顺序分配给1组112例和2组113例，两组进入12周试验导入期，在密切观察下接受阿托伐他汀（阿托伐他汀钙片 20 mg/晚，辉瑞公司），每月检测血清转氨酶、肌酸激酶谱。如血清转氨酶升高3倍参考值以上及肌酸激酶谱升高、出现明显肌痛等不耐受情况，则停用阿托伐他汀，并剔除出本研究。

由一位不掌握试验分组的内科医师检查每例患者，第1个月每2周检查1次，以后每3个月检查1次，每次检测肌痛情况、活动耐量情况，并进行实验室检测、心电图检查以评估是否发生不良反应或是否达到研究终点。

1.3 检查方法冠状动脉CT血管造影（CTA）检查：采用GE128层螺旋CT，选择心电门控心脏扫描模式，选择碘海醇作为对比剂。设定参数：电压120 kV，电流600～700 mA，FOV25 cm，准直0.625 mm，螺距0.20～0.24，旋转时间0.35 s/360°。设定扫描范围从气管分叉下方1.0 cm至心脏膈面下方1.0 cm。取患者仰卧位，然后在扫描之前常规给予硝酸甘油0.5 mg舌下含服。对最佳图像筛选进行图像重建。所有研究对象的多层螺旋CT检查及钙化积分扫描均经过两名影像学专业中高级职称医师独立诊断完成，如得出不同结果，则由第三位影像学专业高级职称医师综合评估得出最终诊断[8]。

本研究中症状性冠状动脉点状钙化定义为：症状表现为纳入前1周至少发作1次持续超过1 min胸部闷痛、绞痛且症状未持续超过20 min，且多层螺旋CT检查病灶CT值＞130HU、直径＜3 mm的钙化[4]。

1.4 终点指标临床终点为急性冠脉事件的发生、心血管死亡、急性冠脉事件所致住院的第一个临床事件出现时间。急性冠脉事件定义为：出现不稳定型心绞痛、心肌梗死或心源性猝死。除非无可争议的非心血管原因已经确立，否则所有死亡均归类为心血管病因。急性冠脉事件所致住院定义为因出现上述急性冠脉事件而必须住院、且主要原因是冠脉事件的治疗。确认心肌梗死必须具备下列标准中的2条：①缺血性胸痛的临床病史；②心电图的动态演变：表现为≥2个相邻导联出现新的Q波、左束支阻滞或缺血性ST-T波变化；③心肌坏死的血清心肌标志物的升高并动态改变（肌酸激酶或肌酸激酶-MB＞正常值上限的2倍，或肌钙蛋白I或T＞正常值上限的2倍），其中第3条为必备条件。

1.5 统计学分析研究前采用nQuery Advisor软件估计样本量，根据已有研究假设常规药物治疗情况下年事件率为20%，约有80%的统计效能可检测出终点为10%的相对降幅。按照意向性治疗原则分析研究终点，采用Cox回归模型确定研究终点的危险比（HR），根据Kaplan-Meier分析绘制事件曲线，采用对数秩和检验评估显著性。统计分析采用统计学软件SPSS 17.0对各项文本数据进行分析处理，计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s）进行统计学描述，组间比较采用行t检验，采用双侧P值，以P＜0.05有差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较该研究共筛选660例患者，225例患者随机分组并进入导入期，1组排除了4例患者（其中1例出现明显肌痛，1例查肝功能提示转氨酶升高＞参考值上限3倍），2组排除了3例患者（其中1例出现明显头痛，停药后缓解），5例患者坚持用药率＜80%（2% ，1组2例，2组3例），两组患者这些事件的发生率无显著差异。阿托伐他汀组患者使用阿托伐他汀钙片20 mg 1/晚，其他药物使用情况详见基线特征（表1），两组间总体平衡。随访终止于2017年10月31日。中位随访时间25.2个月（12～34月），7例患者失访（阿托伐他汀组3例，对照组4例），剩余的阿托伐他汀组105例和对照组106例可以进行事件统计学分析。

2.2 临床终点随访结果阿托伐他汀组中20例患者达到研究终点，对照组中31例患者达到急性冠脉事件的发生、心血管死亡、急性冠脉事件所致住院的研究终点（分别为18.2%和28.2%），未校正风险比为0.79（95%CI：0.71～0.83，P=0.004），协变量校正后为0.71（95%CI：0.63～0.81，P＜0.001）；阿托伐他汀组和对照组年均事件率为13.8%和18.2%。阿托伐他汀组较对照组明显降低临床终点事件的发生率（图1）。

图1 未达到急性冠脉事件的发生、心血管死亡、急性冠脉事件所致住院的研究终点患者百分数的Kaplan-Meier估计值

表1 患者的基线特征（n，%）

阿托伐他汀组发生急性冠脉事件12例，对照组14例[未校正风险比为0.87（95%CI：0.74～1.03），P=0.11；协变量校正后风险比为0.83（95%CI：0.70～0.99），P=0.033]。阿托伐他汀组发生心血管死亡8例（4例为院外猝死），对照组11例（3例为院外猝死）[未校正风险比为0.85（95%CI：0.71～1.02），P=0.072；协变量校正后风险比为0.80（95%CI：0.66～0.96），P=0.02]（表2）。阿托伐他汀组因急性冠脉事件所致住院总例数低于对照组（表3）。阿托伐他汀组中，65例患者因任何原因住院183次，对照组中，70例患者199次（例数P=0.15，次数P=0.07）。

2.3 临床安全性研究前未诊断糖尿病的患者中，阿托伐他汀组和对照组分别有5例和6例发生糖尿病（P=0.254），差异无统计学意义。在基线和随访期间，两组的高血压、糖尿病、心力衰竭、房颤的组成比和用药情况对比，差异均无统计学意义。

表2 两组患者研究终点（n，%）

表3 急性冠脉事件所致住院的例数（n，%）

3 讨论

本研究结果显示，在临床评估为症状性冠状动脉点状钙化患者中，阿托伐他汀可显著减少急性冠脉事件、心血管死亡及因急性冠脉事件所致的住院，该效应早期即可显现，并持续于试验全程。阿托伐他汀组中，急性冠脉事件、心血管死亡及因急性冠脉事件所致住院的总临床终点事件相对危险度降幅为21%，与阿托伐他汀降低中高危动脉粥样硬化性心血管疾病风险人群相关试验相似[9,10]。

相关研究发现，阿托伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），可减少急性冠脉事件和全因死亡率[9]，冠状动脉钙化的进展随之减慢[10]。然而，目前阿托伐他汀治疗对冠状动脉钙化斑块的作用仍存在争议[11]。Henein等[12]进行的荟萃分析证明阿托伐他汀可以使与冠状动脉狭窄相关的LDL-C显著减少，但是对冠状动脉钙化没有影响。李拥军等[13]认为这些矛盾的结果可能的原因是传统的冠状动脉钙化研究没有区分点状钙化和致密钙化斑块之间的关系。本研究结果显示对症状性冠状动脉点状钙化患者使用阿托伐他汀较未使用阿托伐他汀者可显著减少急性冠脉事件发生和因急性冠脉事件所致住院，该差异在协变量校正分析中仍具有统计学意义。

我们研究还试图明确阿托伐他汀对症状性冠状动脉点状钙化患者的临床获益是否依赖于其它药物和临床综合情况的改善。在基线时和治疗期间，两组的临床内科情况和用药均相似，而且，校正其它因素后，研究终点危险的减低变化不大，提示阿托伐他汀的临床获益不依赖于其它药物得到的临床情况改善。

本研究发现，阿托伐他汀并未导致新发糖尿病发生率的增加。虽有研究显示，阿托伐他汀可能引起新发糖尿病发生率增加[14]，可能和本研究纳入患者均为非冠状动脉粥化样硬化性心血管疾病高危人群有关，此结论有待进一步研究证实。

总之，阿托伐他汀可显著减少症状性冠状动脉点状钙化患者的急性冠脉事件发生、心血管死亡及因急性冠脉事件所致的住院。