徐康捷，江华，刘娜娜，肖月，巩昕，薄小杰，王春旭，陈宁，耿莎莎，王朝昕

近年来，胰腺癌的发病率逐渐上升，其死亡人数占癌症死亡原因的第4位［1］。根据国家癌症中心发布的数据，2014年胰腺癌的发病率在我国全国主要恶性肿瘤中排第10位［2］。其中，上海市是我国胰腺癌发病较高的地区，尤其近几十年来，发病率明显增长［3］。随着新医改对慢性病的重视，2016年我国用于各类癌症防治和筛查的资金投入由2015年的770.6万元增长至40.27亿元，宣传力度也不断加大，尤其是在控烟和早诊早治方面调拨了专项资金［4］。但面对如胰腺癌这样发病率较低、人均筛查费用较高的肿瘤，难以开展如肝癌、大肠癌等的大规模筛查。如何改进现阶段筛查手段的弊端做到早诊早治？如何避免多种单一危险因素筛查造成的人群重复、成本叠加问题？如何选取科学的、可操作性强的复合高危影响因素？这些均是胰腺癌筛查中亟须解决的问题。本研究采用文献研究法收集胰腺癌的高危因素并对其交互作用进行分析，构建癌症筛查方式替代的经济效益模型，以测算不同筛检方式的经济成本，以期为癌症筛查策略的制定提供理论支持和决策依据。

1 资料与方法

本研究分为2个阶段：（1）胰腺癌高危因素收集阶段，采用文献研究法。（2）癌症筛查替代的经济效益模型构建阶段。由于疑似病例的筛查手段和检查费用难以衡量和预测，本研究选取目前应用广泛且有效的癌抗原19-9（CA19-9）检测为胰腺癌筛查方法［5］，并以上海市浦东新区为例，对结合高危因素进行胰腺癌筛查的经济效益进行分析。

1.1 胰腺癌高危因素收集

1.1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）原始资料为已公开发表的文献；（2）文献类型为期刊论文、专著、学位论文、会议报告等；（3）文献语种限制为中文和英文；（4）对胰腺癌的危险因素进行了临床检验或文献综述；（5）危险因素的OR值限制在95%CI内。排除标准：（1）研究内容与胰腺癌筛查路径及高危因素交互作用相关度低；（2）文献类型为报道、新闻、书信、报纸、评论等。

1.1.2 文献检索与筛选及资料提取 以“胰腺癌（pancreatic cancer）”and“危险因素（risk factors）”or“病因（etiology）”为检索条件，在中国知网、万方数据知识服务平台、Web of Science中检索与胰腺癌危险因素相关的文献，检索日期为建库至2018-02-28。在符合纳入标准的文献中，统计各项胰腺癌危险因素的提及率，选取共识度较高的危险因素和交互作用，缩小结果范围，提高检索效率。将初次筛检出的文献导入EndNote X7软件，查重后，逐一阅读文章题目与摘要，排除明显不相关的文献；然后进一步阅读全文，筛选出合格文献。提取的主要资料包括：胰腺癌发病率、胰腺癌危险因素及OR（95%CI）、胰腺癌危险因素间的交互作用等。由2名研究员按照预先制定的纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如有分歧通过协商或与第3名研究员讨论解决。

1.2 经济效益模型构建

1.2.1 模型构建 采用Excel 16.11.1软件录入数据并进行描述性统计分析。假设：某地区总人数为X人，胰腺癌的发病率为Pi，该地区CA19-9筛查医保（三级医院）单价为Y元，A危险因素的OR值为OA。则可以得出：该地区患胰腺癌人数W=X×Pi，该地区进行全人群筛查的成本Ce=X×Y，该地区全人群筛查的单个病例成本Cs=（X×Y）/（X×Pi），该地区A类高危人群中胰腺癌发病率PA=Pi×OA［6］，该地区A类高危人群中患胰腺癌人数WA=PA×A类人群数，该地区A类高危人群筛查成本CA=A类人群数×Y，该地区A类高危人群筛查单个病例成本CAs=CA/WA，该地区全人群筛查与A类高危人群筛查成本降低比RA=（Cs-CAs）/Cs，该地区全人群筛查与A类高危人群筛查效率提高比EA=（PA-Pi）/Pi。

本研究中，上海市浦东新区常住人口（X）来源于《2017上海统计年鉴》［7］，胰腺癌发病率（Pi）来源于国家癌症中心发布的2013年大城市胰腺癌发病率［8］，Y来源于上海市某三级甲等医院均次费用，吸烟人群比例来源于中国疾病预防控制中心发布的《2015中国成人烟草调查报告》［9］，糖尿病发病率来源于2017年国际糖尿病联盟（IDF）发布的我国糖尿病患病率［10］。

1.2.2 经济效益模型的效度分析 （1）采用专家判断法对模型的内容效度进行评价，结果表明，模型的内容效度较好。（2）采用SPSS 20.0统计软件通过因子分析法对模型的结构效度进行检验，结果显示，KMO值为0.78，＞0.70，表明模型的结构效度良好［11］。

2 结果

2.1 胰腺癌高危因素及交互作用

2.1.1 胰腺癌高危因素的检索结果 最终纳入符合标准的文献121篇，文献检索流程见图1。共涵盖胰腺癌危险因素19个，提及率＞20.0%的高危因素共7个（见表1）。因在文献分析过程中，未找到慢性胰腺癌、家族遗传因素的发病率；饮食、大量饮酒因素存在细节问题，无法从本人及家属处获得精确数据；不同年龄者的胰腺癌患病OR值不同，且人口普查年龄划分依据不同（这也是导致近年来对上述因素与胰腺癌之间关系的研究存在争议的原因）。因此，本研究选取提及率排在前2位且数据相对准确、可靠的吸烟、糖尿病因素作为筛查思路中的两大高危因素进行分析。

2.1.2 吸烟、糖尿病因素的交互作用 于2017年在上海市浦东新区3家三级医院的体检人群中，抽取胰腺癌患者139例（病例组，均经病理检查确诊）、非胰腺癌者343例（对照组），收集其吸烟和患糖尿病情况，采用Logistic回归进行交互作用分析。结果显示，吸烟、糖尿病对胰腺癌发病的影响存在正相加交互作用〔SI=1.989，AOR（95%CI）=29.943（5.358，167.332），见表2〕。

2.2 结合高危因素及其交互作用进行胰腺癌筛查的经济效益分析 上海市浦东新区2017年常住人口550.10万人［7］，按照2017年2月国家癌症中心发布的大城市胰腺癌发病率0.962/万人［8］计算，浦东新区患有胰腺癌的人数约为529.196人。某三级甲等医院提供的CA19-9筛查医保（三级医院）单价为65元，若采用CA19-9作为筛查因子对浦东新区所有常住人口进行普查，共需花费35 756.500万元，确诊1例疑似病例要进行的单一项目筛查手段成本约为67.57万元。

2011—2015年我国15岁及以上城乡常住居民的吸烟率基本稳定在27.7%［9］，2017年我国的糖尿病患病率为10.9%［10］。结合吸烟和糖尿病高危因素的单一筛查和交互作用筛查进行经济效益分析：（1）浦东新区的吸烟人群数约为152.38万人，检出胰腺癌的比例为10.086/万人，患病人数约为1 536.822人，采用CA19-9作为筛查因子对浦东新区所有吸烟人群进行筛查，共需花费9 904.551万元，为确诊1例疑似病例要进行的单一吸烟项目筛查手段成本约为6.44万元，相较全人群筛查成本降低了90.462%，筛查效率提高了948.4%。（2）采用同种计算方法，结合糖尿病因素进行胰腺癌筛查较全人群筛查成本降低了83.523%，筛查效率提高了506.9%。（3）将吸烟与糖尿病交互作用引入胰腺癌筛查中，在两种高危因素的共同作用下，若两种人群无交叉，则目标人群占全人群比例最大（P=P1+P2=38.6%），若两种人群有交叉，则目标人群占全人群比例最小〔P=1-（1-P1）×（1-P2）=35.58%〕。结合吸烟、糖尿病因素交互作用的胰腺癌筛查目标人群为195.73～212.34万人，患病人数为5 637.908～6 116.449人，采用CA19-9进行筛查，确诊1例疑似病例的成本为2.08万～2.45万元，相较于全人群筛查成本降低了96.377%～96.922%，筛查效率提高了2 894.3%（见表3）。

图1 胰腺癌危险因素相关文献的筛查流程图Figure 1 Flow chart for screening and enrollment of the studies concerning pancreatic cancer risk factors

表1 胰腺癌危险因素的文献研究结果（提及率＞20.0%）Table 1 Seven leading risk factors for pancreatic cancer in the included studies

表2 吸烟、糖尿病对胰腺癌发病影响的交互作用分析Table 2 Interaction between diabetes mellitus and smoking on the incidence of pancreatic cancer

表3 上海市浦东新区全人群、吸烟人群、糖尿病人群、吸烟及糖尿病交互人群胰腺癌筛查的经济效益比较Table 3 Economic benefits of pancreatic cancer screening among the whole population，smokers，diabetics，smokers with diabetes in Pudong New Area of Shanghai

3 讨论

3.1 利用高危影响因素改进胰腺癌的筛查方式具有重大意义 现有的胰腺癌筛查手段成本高、效益低，为确诊1例疑似病例要进行的单一项目筛查手段成本约为67.57万元，代价高昂，想要实现上海市范围的胰腺癌筛查则经济成本更为巨大，已经不适用于上海市这类大城市的医疗需求。同时，也会造成社会医疗资源的严重浪费。因此，本研究引入胰腺癌的高危因素，明确高危人群，缩小目标人群范围，实现早诊断、早治疗。通过对吸烟、糖尿病因素进行单一分析，发现：在吸烟人群和糖尿病患者中，胰腺癌的发病率分别为10.086/万人和5.838/万人，高于全样本人群的发病率0.962/万人；将高危因素纳入胰腺癌的筛查体系中能够有效降低筛查成本，提高筛查效率；但是危险人群的范围常存在交叉，若采用每一项高危因素的单一筛查，会导致目标人群的交叉、成本的无意义增加，从本质上，依旧会造成资金重复投入在一个筛查对象上的问题。因此，本研究提出了进行高危因素交互作用的思路，在同时暴露于吸烟和糖尿病的高危人群中进行筛查。以上海市浦东新区为例，筛查目标人群被缩小到195.73万～212.34万人，患病人数为5 637.908～6 116.449人。采用CA19-9进行胰腺癌的筛查，确诊1例疑似病例花费2.08万～2.45万元，这种思路能够在极大概率上快速准确地缩小目标人群范围，以更短的时间、更低的成本，完成对某地区的胰腺癌筛查。

3.2 高危因素视角下的筛查手段为胰腺癌的筛查和卫生事业的发展提供了新的方向 通过结合多种高危因素来缩小病患范围的手段在国内的胰腺癌筛查工作中并不常见，大多还是依赖于高昂的检查和病变的恶化，因此导致了胰腺癌防治的难度较高和生存率较低。本研究提出的筛查思路能够做到“有的放矢”，将有限的时间和医疗资源投放在最有可能患病的人群中，做到早诊断、早治疗。该思路不仅对胰腺癌的筛查有着重要的经济和现实意义，同时也为其他卫生事业的发展提供了新的方向和视角。

3.3 本研究的理论基础与展望 本研究中选取的胰腺癌高危因素，是通过对多个数据库纳入标准文献的荟萃分析得出的现阶段被相关领域普遍认可的因素，测量项目涵盖了胰腺癌高危因素的各个方面。最终选取的吸烟、糖尿病因素为提及率排在前2位且数据相对准确、可靠的高危因素。早在1986年，WHO国际癌症研究中心就宣布吸烟与胰腺癌的发病有重要关系，且患病的危险性随吸烟量的上升而增加［12］，这也是一项目前被确认下来的对胰腺癌发病有确定作用的危险因素。针对糖尿病与胰腺癌的研究表明，糖尿病与胰腺癌之间存在着密切关系，目前主要有3种不同的观点：（1）糖尿病患者的胰腺癌发病率较非糖尿病者明显增加，糖尿病可能是胰腺癌的危险因素之一；（2）糖尿病可能是胰腺癌的首发症状，是胰腺癌引起的症状之一［13］；（3）糖尿病既是胰腺癌的临床表现又是其危险因素［14］。虽然不同的研究结果对糖尿病与胰腺癌之间的因果关系存在争议，但是几乎在所有的病例对照研究中，均证明了糖尿病对胰腺癌有影响，患有糖尿病者具有更大的潜在患有胰腺癌的可能性。同时，本课题组前期研究和既往文献研究结果均显示，吸烟与糖尿病存在明显的交互作用［15］。

本研究虽然使用了大量严谨的数据对胰腺癌的高危因素和筛查成本进行统计分析，但是在高危因素的选取和成本的核算中有着无法避免的局限性。如胰腺癌家族史、饮食习惯、大量饮酒、职业暴露等因素的患病人群和概率无法进行准确的数据测量，在成本的核算中，因为患者的个体特征无法统计确切的全浦东新区筛查成本，仅采用了被广泛使用的CA19-9筛查技术在三级医院医保条件下的单价。在未来的研究中，将对各危险因素之间的交互作用进行更加深入的研究，致力于为胰腺癌的筛查提出一整套科学、高效的筛查手段和方案。

作者贡献：徐康捷、王朝昕负责研究构思、文章撰写；刘娜娜、肖月、巩昕、薄小杰负责文献收集；江华、耿莎莎负责数据收集；王春旭、陈宁负责数据整理、分析。

本研究无利益冲突。