陈海忠

【摘要】 目的：探究联合检测老年结肠癌（colorectal cancer，CRC）患者围术期血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平的临床意义。方法：选取2016年5月-2017年3月本院收治的拟行手术治疗的老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者50例，均于本院行CRC外科根治术联合术后辅助性放化疗治疗方案，术后均随访1年，根据隨访期间患者是否出现肿瘤复发转移将其分为复发转移组（n=22）与非复发转移组（n=28），比较两组治疗前及术后1 d、3 d、1周的血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平变化，并分析上述指标与患者治疗后短期预后情况的相关性。结果：复发转移组各时间点血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均明显高于非复发转移组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），且两组术后血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均较术前逐渐下降；Spearman相关性分析显示，血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平与患者治疗后1年发生肿瘤复发转移发生率均呈正相关（r=0.653、0.435、0.486，P<0.05）；ROC曲线分析显示，术前及术后1周，单项指标中患者血清CXCL9预测患者术后1年发生肿瘤复发转移的敏感度、特异度、准确性最高，而联合预测患者术后1年发生肿瘤复发转移的敏感度、特异度、准确性均高于单项指标，且术后1周血清联合检测敏感度、特异度、准确性均明显高于术前。结论：老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者围术期血清CXCL17、CXCL9和CXCL10联合检测可有效预测患者短期内预后情况。

【关键词】 结肠癌； 血清指标； 预后分析； 趋化因子

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical significance of combined detection of serum levels of CXCL17，CXCL9 and CXCL10 in elderly patients with colon cancer during perioperative period.Method：A total of 50 elderly CRC patients with stage Ⅱ-Ⅲ were treated in our hospital from May 2016 to March 2017，all the patients were treated with CRC surgery combined with adjuvant chemotherapy after operation，and they were followed up for 1 year after operation.According to whether the tumor recurred or not during the follow-up period，they were divided into recurrence and metastasis group（n=22） and non-recurrence and metastasis group（n=28）.The changes of serum CXCL17，CXCL9 and CXCL10 levels were compared between two groups before and after treatment 1 d，3 d and 1 week，and the correlation between the above indexes and the short-term prognosis of two groups was analyzed.Result：The levels of serum CXCL17，CXCL9 and CXCL10 in recurrence and metastasis group were significantly higher than those of non-recurrence and metastasis group （P<0.05），and the levels of serum CXCL17，CXCL9 and CXCL10 in two groups were decreased gradually compared with those before operation（P<0.05）.Spearman correlation analysis showed that the levels of serum CXCL17，CXCL9 and CXCL10 were positively correlated with the incidence of tumor recurrence and metastasis 1 year after treatment（r=0.653，0.435，0.486；P<0.05）.ROC curve analysis showed that preoperative and postoperative 1 week，single index of serum CXCL9 predicted 1 year postoperative recurrence and metastasis of the sensitivity，specificity and accuracy of the highest，the sensitivity，specificity and accuracy of combined prediction of recurrence and metastasis in 1 year after operation were higher than those of single index，and the sensitivity，specificity and accuracy of serum combined detection at 1 week after operation were significantly higher than those of before operation.Conclusion：The combined detection of serum CXCL17，CXCL9 and CXCL10 in elderly CRC patients with stage Ⅱ-Ⅲ during perioperative period can effectively predict the short-term prognosis of the patients.

【Key words】 Colon cancer； Serum markers； Prognosis analysis； Chemokines

First-authors address：Shenwan Hospital，Zhongshan 528462，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.22.003

随着经济发展与人们生活饮食习惯改变，结肠癌（colorectal cancer，CRC）作为临床常见的消化系统肿瘤上升至全部胃肠道肿瘤发病率第3位[1]，虽然近年来外科手术技术与靶向、免疫治疗等技术的不断改进，但中晚期患者5年生存率仍不超过50%，其中大部分患者在治疗后出现腹腔复发、淋巴结转移、肝转移是影响预后的主要因素[2]。寻找更为准确有效预测指标一直是临床研究的热点，大量研究表明除了癌细胞外，免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等各类细胞构成肿瘤微环境，并为肿瘤细胞的发生发展提供条件[3]，在这些过程中，各类趋化因子与趋化因子受体发挥着至关重要的作用，趋化因子是细胞因子超家族中具有化学趋化作用的一类小分子蛋白多肽[4]，本研究选取老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者，观察其不同时期血清中趋化因子配体17（CXC chemokine ligand 17，CXCL 17）、趋化因子配體9（CXC chemokine ligand 9，CXCL 9）、

趋化因子配体10（CXC chemokine ligand 10，CXCL 10）变化，并分析上述指标与患者预后情况的关系，为探寻CRC预后评估指标提供客观数据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月-2017年3月本院收治的拟行手术治疗的老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者50例为研究对象。纳入标准：术前均行纤维结肠镜检查进行病理确诊为CRC；临床病理分期为Ⅱ～Ⅲ期；年龄65～85岁；患者均为首次进行CRC手术，且就诊前3个月内未经其他抗癌治疗；同意并签署知情同意书。排除标准：合并患有其他恶性肿瘤的患者；合并患有肠梗阻、血液系统疾病、凝血功能障碍、肾功能不全、自身免疫性疾病等疾病的患者；患有精神疾病；CRC晚期，或伴有肿瘤广泛性转移的患者；有手术禁忌证，或未完成治疗的患者；中途转院、停止治疗的患者；剔除随访资料不完整、随访失联的患者。患者均于本院行CRC外科根治术联合术后辅助性放化疗治疗方案，术后均随访1年，根据随访期间患者是否出现肿瘤复发转移将其分为复发转移组（n=22）与非复发转移组（n=28）。本研究经本院医学伦理委员会同意进行。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者均常规进行开腹切除术，纱布扎紧癌肿所在肠管的远近端，防止癌细胞扩散和种植，切断肿瘤支配的血管，减少血运转移，进行淋巴结清扫，彻底切除相应结肠。术后均给予辅助性放化疗治疗：给予奥沙利铂（齐鲁制药海南有限公司，国药准字H20093168）85 mg/m2，静脉滴注2 h，每2周1次；亚叶酸钙（河南辅仁怀庆堂制药有限公司，国药准字H20084204）200 mg/m2，静脉滴注2 h，每2周1次；5-氟尿嘧啶（长春长庆药业集团有限公司，国药准字H22020430）先以400 mg/m2静脉滴注2 h，后以600 mg/m2持续静脉滴注22 h，每2周1次。每2周为一个周期，共治疗12个周期。患者术后均门诊和/或电话随访1年。

1.2.2 检测方法 统计其随访1年期间CRC复发情况。分别于术前及术后1、3 d和术后1周抽取晨起空肚静脉血3 mL，高速离心分离后冷藏待测，检测标本均于取样后1 d内完成检测，采用ELISA法检测血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平，试剂盒购自福州迈新生物技术开发有限公司，操作严格按照酶标仪和相关试剂盒说明进行。

1.3 观察指标 比较两组手术前后的血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平；分析血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平与患者治疗后1年肿瘤复发转移的相关性，采用单项及联合检测预测患者治疗后短期预后情况的价值。其中联合检测是指三项单项检测中只要符合其中一项就可确诊。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验；相关性分析采用Spearman相关分析法，并采用受试者操作特性曲线（ROC）分析预测预后价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 复发转移组男15例，女7例；平均年龄（69.97±9.45）岁；TMN分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期12例。非复发转移组男18例，女10例；平均年龄（70.23±10.02）岁；TMN分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期14例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组不同时间血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平比较 复发转移组各时间点血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均明显高于非复发转移组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），且两组术后血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均较术前逐渐下降。见表1。

2.3 血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平与患者治疗后1年发生肿瘤复发转移的相关性分析 Spearman相关性分析显示，血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平与患者治疗后1年发生肿瘤复发转移发生率均呈正相关（r=0.653、0.435、0.486，P<0.05）。

2.4 手术前后血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平预测患者治疗后短期预后情况的价值分析 ROC曲线分析显示，术前及术后1周，单项指标中患者血清CXCL9预测患者术后1年发生肿瘤复发转移的敏感度、特异度、准确性最高，而血清CXCL17、CXCL9和CXCL10联合预测患者术后1年发生肿瘤复发转移的敏感度、特异度、准确性均高于单项指标，且术后1周血清联合检测敏感度、特异度、准确性均明显高于术前。见表2、3，见图1、2。

3 讨论

CRC发病机制复杂，通常与遗传、感染、免疫等因素相关，外科根治手术联合术后辅助全身放化疗是治疗该疾病的标准治疗方法[5-6]，但仍有50%～60%中期CRC患者因发生肿瘤复发、远处转移而死亡。研究表明，肿瘤微环境是介导肿瘤发生转移的重要因素，而趋化因子是一类具有趋化作用的细胞因子。

本研究选取老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者为研究对象，结果显示，患者术后血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均较术前逐渐下降。说明上述指标在CRC的进展发挥着重要作用，Spearman相关性分析显示，血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平与患者治疗后1年发生肿瘤复发转移发生率均呈正相关（P<0.05）。CXCL17是新发现的黏膜相关性的内环境稳定趋化因子[7]，余进龙等[8]采用实时荧光定量PCR和免疫组化对40例术后切除的胃癌及相应癌旁正常胃组织CXCL17的表达及分布情况进行分析，发现胃癌组织表达CXCL17的量较癌旁正常组织明显降低，且CXCL17表达的下调与胃癌分化程度有关，说明CXCL17可能与胃癌的发生发展密切相关。CXCL17在不同机制组织中作用不同，研究发现CXCL17具有明显的促血管生成作用[9]，还有抗菌抗炎作用[10]，但其与结直肠细胞间的相互作用尚未完全闡明。而CXCL10又被称为IFN-γ诱导蛋白10，主要由树突细胞、内皮细胞、单核细胞、NK细胞等分泌[11]，具有显著的促炎症作用[12]，也具有调节血管生成、淋巴细胞生成、伤口愈合等作用[13]。Lee等[14]研究发现趋化因子CXCL10与RANKL的扩增促进破骨细胞分化和溶骨性骨转移，癌细胞和巨噬细胞之间的直接相互作用进一步刺激巨噬细胞产生CXCL10，而大量分泌的CXCL10有助于将表达CXCR3的癌细胞转运至骨骼，从而增强其自身的生产并促进破骨细胞分化，发生肿瘤骨转移。CXCL9又称为Mig，是由单核细胞以及巨噬细胞分泌[15]，起到趋化活化T细胞的作用[16]，朱庆超等[17]对不同Dukes分期结直肠癌患者血清化因子CXCL9进行检测分析，通过分析患者临床资料发现CXCL9的表达与肿瘤的分化程度、淋巴转移、Dukes分期有关，说明CXCL9表达水平与结直肠癌的浸润、转移等有关。洪亮等[18]发现结直肠癌患者术后血清CXCL9相较于正常健康人群仍处于相对高水平状态，并与肿瘤术后复发、转移密切相关。

本研究结果显示，复发转移组各时间点血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均明显高于非复发转移组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），说明上述指标不仅与肿瘤发展密切相关，也可能影响到患者预后情况。ROC曲线分析显示，术前及术后1周，血清CXCL17、CXCL9和CXCL10联合预测患者术后1年发生肿瘤复发转移的敏感度、特异度、准确性均高于单项指标检测，且术后1周血清联合检测敏感度、特异度、准确性明显高于术前，笔者认为其中可能与患者接受治疗时，部分患者术后仍残存低于检测阈值的残余肿瘤细胞，个体差异不同导致治疗效果不同而影响预后，故在选取检测时间点时，可考虑选取术后1周时进行检测。此外，术前及术后1周，单项指标中患者血清CXCL9预测患者术后1年发生肿瘤复发转移的敏感度、特异度、准确性最高，临床医师可以在考虑患者经济与个人实际情况下，单独检测CXCL9作为预估患者预后的辅助指标之一。

综上所述，联合检测老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者围术期血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平可有效预测患者短期内预后情况。

参考文献

[1]刘静，黄红.结肠癌发病机制中原癌基因与抑癌基因研究及相关药物治疗进展[J].中国药房，2014，25（45）：4302-4304.

[2]王晰程，沈琳.结肠癌新辅助治疗进展和展望[J].国际外科学杂志，2014，41（8）：505-507.

[3]鲁梦甜，赵相轩，蒋珊，等.凋亡诱导因子的作用机制及在结肠癌治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学，2017，25（20）：3346-3349.

[4] Bronger H，Singer J，Windmüller C，et al.CXCL9 and CXCL10 predict survival and are regulated by cyclooxygenase inhibition in advanced serous ovarian cancer[J].Br J Cancer，2016，115（5）：553-563.

[5]邹富年，李柏峰.结肠癌肝转移的治疗进展[J].中华肝胆外科杂志，2017，23（10）：716-720.

[6]胡盛，于恩达.结肠癌治疗方法研究进展[J].结直肠肛门外科，2016，22（6）：673-675.

[7]郭雅洁，欧周罗，邵志敏.新型趋化因子CXCL17[J].生命的化学，2013，33（6）：657-661.

[8]余进龙，阮静瑶，李松翰，等.趋化因子CXCL17在胃癌组织中的表达及其临床相关性研究[J].中国病理生理杂志，2016，32（6）：1022-1026.

[9]郭雅洁，欧周罗.IFN-γ通过JAK-STAT1通路诱导乳腺上皮细胞表达趋化因子CXCL1[J].中国癌症杂志，2015，25（5）：321-325.

[10] Schwinge D，Carambia A，Quaas A，et al.Testosterone suppresses hepatic inflammation by the downregulation of IL-17，CXCL-9，and CXCL-10 in a mouse model of experimental acute cholangitis[J].J Immunol，2015，194（6）：2522-2530.

[11] Li C，Wang Z，Liu F，et al.CXCL10 mRNA expression predicts response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer patients[J].Tumour Biol，2014，35（10）：9683-9691.

[12] Jafarzadeh A，Fooladseresht H，Minaee K，et al.Higher circulating levels of chemokine CXCL10 in patients with breast cancer：Evaluation of the influences of tumor stage and chemokine gene polymorphism[J].Tumour Biol，2015，36（2）：1163-1171.

[13]杨立勇，方彦玲，沈喜妹.CXCL10对βTC6细胞TLR4表达及细胞凋亡的影响[J].福建医科大学学报，2015，49（1）：7-10.

[14] Lee J H，Kim H N，Kim K O，et al.CXCL10 promotes osteolytic bone metastasis by enhancing cancer outgrowth and osteoclastogenesis[J].Cancer Res，2012，72（13）：3175-3186.

[15]夏羽佳，田德安，曾丹，等.CXCL9对单个核细胞的趋化作用及其机制探讨[J].中国组织化学与细胞化学杂志，2012，21（4）：319-322.

[16]方立武，贺海珍，朱从伦，等.结直肠癌中CXCL9的表达及其临床意义[J].临床与实验病理学杂志，2017，33（7）：800-802.

[17]朱庆超，韩晓东，金志明，等.趋化因子CXCL9在结直肠癌组织中的表达及意义[J].中国现代普通外科进展，2011，14（5）：350-354.

[18]洪亮，殷慶章，程志俭.结直肠癌术后患者血清趋化因子CXCL9变化及其与肿瘤复发、转移的关系[J].胃肠病学，2015，20（1）：10-13.

（收稿日期：2018-05-16） （本文编辑：董悦）