张 序 关 婷 代巧云 张宏光 何文山 胡序怀 马 旭 赵 君*

1．国家卫生计生委科学技术研究所(北京，100081)；2．北京协和医学院研究生院；3．深圳市计划生育服务中心

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)是磷酸戊糖途径的主要限速酶之一，该酶活性低下与糖尿病、高血压、不孕不育、自然流产等疾病的发生有关[1-4]。动物实验研究表明，G6PD缺乏症小鼠表现为脂肪组织巨噬细胞中的G6PD酶活性抑制，可减轻胰岛素抵抗现象，抑制促炎性反应从而改善肥胖[5-6]。但目前未见人群研究报道G6PD酶活性与体重过低、超重或肥胖的关系，本研究以深圳市计划妊娠的育龄人群为研究对象，分析G6PD酶活性与体质量指数(BMI)的相关性，以提供二者关系的流行病学研究线索。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究以2013年1月1日—2015年12月31日在深圳市22家计划生育服务或妇幼保健机构参加国家免费孕前优生健康检查[7]，且在6个月内有妊娠计划的育龄夫妇为研究对象。纳入标准：女性年龄20～49岁，男性22～49岁。排除标准：①孕前检查结果中G6PD酶活性数据缺失；②身高、体重数据至少有一项缺失；③患有结核、肿瘤等消耗性疾病；④目前服药；⑤不吃肉蛋、厌食蔬菜。

1.2 数据收集

由经过统一培训的当地计划生育服务或妇幼保健机构医护人员，按照统一的技术服务规范，通过问卷调查、体格检查、临床检验、影像学检查完成研究对象孕前优生健康检查家庭档案的信息收集，所有数据资料按照标准的信息化流程和质控校验规则录入国家免费孕前优生健康检查信息化网络工作平台，并上传至国家数据中心。

1.2.1问卷调查采用横断面调查的方法，在签订知情同意书后，由经过统一培训的医务人员，在技术服务机构对研究对象一般情况进行问卷调查，包括性别、民族、年龄、文化程度、职业、户口所在地、户口性质等基础信息，以及疾病史、用药史、饮食营养、生活习惯等。

1.2.2体格检查与临床检验医务人员在完成问卷调查后，按照国家统一的操作规范测量研究对象的身高、体重、血压等体格检查参数[8]，并收集研究对象5ml空腹静脉血样本，进行临床检验指标测定[9]，本研究主要纳入了女性血红蛋白、空腹血糖、以及男性和女性乙肝病毒血清学和G6PD酶活性等检验指标。

本次研究纳入的深圳市22家技术服务机构每年均接受国家、广东省和深圳市医疗行业统一的室间质评考核且考核结果优秀。补充调查结果显示，深圳市在孕前检查中开展的G6PD酶活性检测主要有比值法与酶法两种，通过收集各机构在研究时间范围内所用G6PD酶活性检测试剂盒参考值范围，进一步对G6PD酶活性检测结果进行标化处理。

1.2.3变量定义烟草暴露定义为自报有主动吸烟行为，或经常/偶尔有被动吸烟行为。根据《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南》,将BMI <18.5kg/m2、18.5～23.9kg/m2、≥24.0kg/m2分别定义为为体重过低、正常、超重或肥胖[10]。血压为静息10min单次血压，收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg为高血压[11]。以《孕前优生健康检查风险评估指导手册(2014版)》为标准，分为中重度贫血(Hb≤90g/L)、轻度贫血(Hb 91～115g/L)，正常及Hb含量过高(Hb>115g/L)[12]。采用WHO 1998年糖尿病诊断标准，定义空腹血糖过低和正常(<6.1mmol/L)、糖耐量受损(6.1～6.9mmol/L)，糖尿病(≥7.0mmol/L)[13]。根据各机构G6PD酶活性检测试剂盒参考值范围，定义检测结果小于参考值范围下限为G6PD酶活性低下，大于等于参考值范围下限定义为G6PD酶活性正常。

1.3 统计学分析

运用R 3.3.3统计软件完成数据预处理和分析。计数资料采用频数和构成比表示，采用χ2检验方法进行组间差异统计学意义检验。G6PD酶活性对BMI的影响通过logistic回归模型使用比值比(OR)及95%置信区间(CI)进行衡量。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 基本情况

本研究共纳入173 707例为研究对象，其中男性86 341例，女性87 366例。男性年龄29.9±4.5岁，G6PD酶活性低下检出率3.8%，体重过低、正常、超重或肥胖分别为4220例(4.9%)、49 442例(57.3%)、32 679例(37.9%)；女性年龄28.3±4.2岁，G6PD酶活性低下检出率1.9%，体重过低、正常、超重或肥胖的分别为18 672例(21.4%)、59 195例(67.8%)、9499例(10.9%)。

2.2 基线特征分析

根据G6PD酶活性检测结果，将研究对象分为G6PD酶活性正常组与G6PD酶活性低下组，其基本特征比较结果见表1。与G6PD酶活性正常组男性相比，G6PD酶活性低下组男性年龄较大、学历较低、农村户口较多、较少烟草暴露和酒精摄入、乙肝感染人数更多；与G6PD酶活性正常组女性相比，G6PD酶活性低下组女性表现出学历较低、农村户口较多、较少酒精摄入、轻度贫血较多、乙肝感染人数更多等特征。此外，无论是男性还是女性研究对象，G6PD酶活性正常组与G6PD酶活性低下组在少数民族、职业、户口所在地构成上均有统计学差异。

表1 研究对象G6PD酶活性组间基线特征分析[例(%)]

*包括服务业、经商、家务、教师、公务员、职员等

2.3 G6PD酶活性组间BMI情况比较

育龄人群孕前G6PD酶活性正常组与G6PD酶活性低下组体重过低、超重或肥胖情况比较见表2。G6PD酶活性低下组男性体重过低的发生率高于G6PD酶活性正常组，超重或肥胖的发生率则低于G6PD酶活性正常组(P<0.05)；G6PD酶活性低下组女性体重过低的发生率高于G6PD酶活性正常组(P<0.05)，而超重或肥胖的发生率在两组之间无统计学差异(P>0.05)。

2.4 G6PD酶活性低下与BMI的关联性分析

将表1单因素分析中的变量纳入进行多因素logistic回归分析，结果见表3。在调整了年龄、少数民族、高中以上学历、职业、城市户口、户口所在地、烟草暴露、酒精摄入、自报糖尿病史、自报贫血史、高血压、乙肝病毒感染等因素后，与G6PD酶活性正常组男性相比，G6PD酶活性低下组男性发生体重过低的风险较高(OR=1.32，95%CI 1.11～1.57)，发生超重或肥胖的风险较低(OR=0.84，95%CI 0.76～0.93)。在调整了年龄、少数民族、高中以上学历、职业、城市户口、户口所在地、烟草暴露、酒精摄入、高血压、血红蛋白、血糖、乙肝病毒感染等因素后，与G6PD酶活性正常组女性相比，G6PD酶活性低下组女性发生体重过低的风险较高(OR=1.30，95%CI 1.11～1.53)，但多因素调整前后，女性G6PD酶活性正常组与低下组发生超重或肥胖的风险无统计学差异。

表2 不同G6PD酶活性组对象体重情况比较[例(%)]

表3 G6PD酶活性与BMI关联的多因素logistic回归分析

*调整因素为年龄、少数民族、高中以上学历、职业、城市户口、户口所在地、烟草暴露、酒精摄入、自报糖尿病史、自报贫血史、高血压、乙肝病毒感染**调整因素为年龄、少数民族、高中以上学历、职业、城市户口、户口所在地、烟草暴露、酒精摄入、高血压、血红蛋白、血糖、乙肝病毒感染

3 讨论

体重异常(包括体重过低、肥胖或超重)对育龄人群生育力及妊娠结局的不良影响已有很多研究报道。有学者认为，男性肥胖会造成阴囊温度升高导致精子活力下降和少精症[14-15]；而男性体重过低可能会导致精索静脉曲张从而引起不育症[16]。Cong 等[17]研究表明,女性肥胖是不孕症的危险因素之一；王丽等[18]认为女性体重过低，脂肪比例低于维持排卵的临界值，可导致无排卵而不孕；孕产妇体重异常会增加早产、低出生体重儿、巨大儿等不良妊娠结局的发生风险[19-20]。导致体重异常的影响因素包括年龄、学历、职业、经济水平、烟草暴露、酒精摄入、饮食习惯，以及某些药物副作用、消耗性疾病和代谢性疾病等[21-24]，但目前尚未见G6PD酶活性与体重异常关联性的人群研究报道。

已有动物实验表明,G6PD酶活性低下与肥胖抑制相关。Park等[25]认为，G6PD会促进活性氧生成，促进脂肪组织中巨噬细胞的炎性反应，导致全身性的胰岛素抵抗，可能促进肥胖的产生。有学者对比了G6PD正常小鼠和G6PD低下小鼠的脂肪组织及氧化应激水平后发现，G6PD缺乏可减少炎性细胞因子产生，并增加还原型辅酶Ⅱ的基因表达，从而减轻脂肪细胞炎性作用与胰岛素抵抗作用，降低肥胖风险[5，26]。Wang等[27]发现高脂饮食饲养的体重位于上1/3的肥胖组大鼠与正常饮食饲养的大鼠及高脂饮食饲养的体重位于下1/3的抵抗组大鼠相比，G6PD酶活性在肝脏和胰腺内均上调，同时发现G6PD酶活性与戊糖水平及戊糖素水平、胰岛素抵抗水平呈现正相关关系，可认为G6PD上调可能会导致大鼠戊糖及戊糖素聚集，促进胰岛素抵抗产生从而造成肥胖。这些机制类的动物实验研究为本研究假设检验的提出提供了一定的线索。

本研究以深圳市计划妊娠的育龄人群为研究对象，分别分析了男性和女性G6PD酶活性与体重指数之间的关联性，以探讨G6PD酶活性低下与体重过低、超重或肥胖的相关性。结果显示，深圳市孕前人群中，男性体重过低、超重或肥胖分别占4.9%和37.9%，女性体重过低、超重或肥胖分别占21.4%和10.9%，与He 等[28]报道的我国孕前男性超重或肥胖的结果基本一致，与其报道的孕前女性体重过低、超重或肥胖的结果存在一定差异[29-30]，但本研究女性体重过低的比例与罗惠萍等[30]报道的深圳市孕前女性的结果基本一致。本研究在调整了混杂因素后发现，G6PD酶活性低下会增加计划妊娠男性和女性发生体重过低的风险，而降低男性超重或肥胖的风险，与上述动物研究结果基本一致。但对于女性超重或肥胖没有影响，可能是由于G6PD缺乏症是X连锁不完全显性遗传病，而女性G6PD缺乏杂合子的G6PD酶活性并不是在红细胞内平均分配的[31]，其G6PD酶活性可以表现为正常、中度低下或明显低下，因此女性杂合子使用血清学方法检出可能存在漏检与错分[32]，从而对结果造成影响。

育龄人群体重异常对生殖健康的影响一直是国内外的研究热点，而G6PD缺乏症在我国广东、广西、四川、海南等省均是高发的遗传性疾病[33]。基于人群出生缺陷监测结果显示，由于G6PD缺乏症所致出生缺陷近年来一直位居我国出生缺陷前3位[34-35]。已有研究报道，G6PD缺乏症增加育龄女性不孕不育、自然流产的发生风险。如吴彤华等[2]研究发现，深圳市不孕不育人群中G6PD基因突变率(17.63%)，高于广东省(4.21%)和深圳市(2.93%)。Toncheva 等[3]研究发现在78例G6PD缺乏症患者的258次妊娠中自然流产发生率为21.7%，而234例正常对照人群的678次妊娠中自然流产发生率仅为9.3%。安选等[36]认为，G6PD缺乏症会增加子代畸形的风险，其机制可能是G6PD能保护胚胎细胞免受氧化损伤。本研究首次以较大人群样本在育龄人群中开展孕前G6PD酶活性与BMI的关联性研究，结果提示G6PD酶活性低下会增加育龄人群孕前体重过低的风险，有可能会对其生育结局造成更为不利的影响。故针对孕前G6PD酶活性低下合并体重过低的育龄夫妇，以及孕期G6PD酶活性低下合并体重过低的女性，需要特别加强这一特殊时期的体重管理，降低不孕不育及不良妊娠结局的发生风险，这对于促进我国育龄人群的生殖健康，以及孕前出生缺陷一级预防均有重要的现实意义。

本研究存在不足:一是借助补充调查虽然已对研究对象的血清G6PD酶活性检测结果进行了定性的标化处理，但还是由于各机构在不同时间范围内选用的试剂盒不统一， 限制了G6PD酶活性与BMI的定量分析研究；二是孕前人群不能代表全人群的特征，将本研究结果外推会存在一定的局限性。G6PD酶活性与体重指数之间的关联有待更多的研究去证实。

(志谢：感谢深圳市计划生育服务中心，深圳市22家计划生育服务或妇幼保健机构的工作人员为本研究提供的支持和帮助)