■文/丁显廷

丁显廷，上海交通大学生物医学工程学院研究员，博士生导师，上海交通大学个性化医学研究院常务副院长，国家“千人计划”青年项目获得者，“求是杰出青年”获得者。

精准医学是现下最火的名词之一，它代表了新一代医疗模式和解决方案的前进方向。精准医学第一次出现是在2011年，由美国科学院、美国工程院、美国国家卫生研究院及美国科学委员会在《迈向精准医学:构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系》（Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease）中提出。精准医学的本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病产生的原因和治疗的靶点，并对一种疾病的不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化精确治疗的目的，提高疾病预防与诊治的效果。精准医学就是要根据每位患者的个人特征，量体裁衣式地制定个性化治疗方案。

精准医学提出的背景和内涵

2015年1月20日，美国前总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学计划”( Precision Medicine Initiative，PMI)，希望能够通过绘制出人类基因组图谱来引领一个新的医学时代，并计划采集逾百万志愿者的基因信息作为研究对象。此消息引起了全世界对基因检测和精准医学的关注。我国于2015年3月成立了精准医学战略专家组，由国家卫生和计划生育委员会（现更名为卫生健康委员会）、科技部牵头，论证启动精准医学计划。

精准医学的实质是“个性化医疗”，这一理念最早于20世纪70年代就已提出，但当时的医学科技水平有限，没有引起学界和医疗界的重视。直到2002年“人类基因组计划”完成后，“个性化医疗”一词才开始频繁出现在各种医学期刊上，成为医学研究领域一个值得期待的发展方向。

近年来，大规模多水平组学生物学技术 (如蛋白质组学、代谢组学、基因组学、转录组学及表型组学等)以及计算机分析大数据工具的快速发展，为精准医学提供了强有力的技术基础。临床信息学技术的进步如电子医疗病例等，也为获得详细临床数据并对接生物学大数据提供了可能。精准医学的发展对健康医疗水平的提高有巨大的促进作用。其中，精准肿瘤学是精准医学的领头羊。癌症是一类疾病，多数癌症隐藏着一系列突变或变异的原癌基因。肿瘤研究已从癌症基因组的系统研究中获益，这些研究揭示了癌症基因是如何影响细胞信号、染色体、表观调节以及代谢和谱系成熟的。

精准医学涉及的技术

精准医学是通过对患者的个体基因组序列或其他的分子和细胞进行分析，获得患者的生物学信息及临床症状，来选择最合适的和最佳的治疗方法。精准医学涉及分子诊断、成像、分析、大数据、人工智能等多方面的技术。

基因编辑技术可用于精确和高效地建立携带致病遗传突变的细胞和动物模型，继而用于对疾病发病分子机制的深入解读，目前经常用到的有CRISPR/Cas基因组编辑体系。该技术可以通过高通量筛选寻找导致肿瘤耐药性的突变基因，并且通过体内靶向修改突变基因，从源头上对疾病进行精准治疗。其缺点是疾病基因组和疾病组织存在很大的异质性，基因型一样的疾病有可能疾病表型不一样，因此无法达到个性化精准治疗的目的。

代谢组学技术可以用来检测生命活动调控的终端——代谢产物。代谢组学研究中使用的主要方法包括靶向分析、非靶向代谢物分析和代谢指纹分析。能量代谢异常是恶性肿瘤的典型特征之一，使用代谢组学方法对肿瘤代谢产物进行鉴定和定量，能够促进针对能量代谢的抗肿瘤药物的研发，对某些基因组学相同但表型不同的疾病有精准治疗的意义。然而，靶向分析只能针对有限的已知代谢物浓度，而非靶向分析中有大多数物质不可识别，利用高分辨率质谱进行精确质量测量还需要其他测试结果的证明。

生物大数据和信息库是近年来研究领域的一个热点。生物信息学的开展基于大量临床数据的采集和积累，所构成的信息库可以给疾病的个体化预防或治疗带来一定的指导。基因大数据库可以加速对疾病的研究，比如，研究人员通过某个基因在不同的疾病中的突变情况等，或者是将疾病基因组学和临床结合，可以直接鉴定基因型-临床表型相关性，选择最佳治疗方案。信息库对疾病临床表型和基因型鉴定有一个大致的指导方向，但由于个人差异或者环境因素都会影响疾病表型，因此在个体化精准治疗方面仍有一定局限性。

分子影像学技术是指用影像技术在活体内进行细胞和分子水平的测量。分子影像学特异性、灵敏度、图像分辨率高，能提供定位、定性、定量的信息。但是，目前成熟的各种成像技术均有利弊，如PET分辨率不高，CT、MRI灵敏度不高并且多数受到需要成像探针、光学成像穿透深度限制等。

3D打印技术是实现精准医学的一个技术手段。3D打印在治疗过程中的应用包括术前规划、术中导航、假体制作以及3D生物打印。3D打印技术制造导航模板可以提高骨科手术的精确度，但这一技术现阶段正处于起步期，设备、细胞、技术上还有问题需要解决。

精准医学与人工智能的联系

精准医学和人工智能无疑是如今最热的两个研究领域，两者的关系可以认为是“高手”间的相互“论道”。两个都是前沿的技术，在应用上又相互渗透、相互依靠，从而使得两个领域的功能可以更好地实现。精准医学目标是要做到针对每个独立的个体，无论是从基因还是蛋白质层次，能够快速、准确地找出适合个体的医疗方案；而人工智能则是基于各类大数据，利用机器学习来实现一系列智能活动。

人工智能首先利用医院和个体所提供的健康大数据，通过云计算和机器学习的方式进行大数据处理，建立医疗或者患者的数据库，数据库中包含不同患者的健康信息，医院根据这些信息对患者进行个性化治疗。对精准医学来说，最重要的是精准，要想实现精准，就必须借助人工智能、大数据等技术协助。同时，在治疗过程中出现的诊疗信息也可以及时录入患者的数据系统，以实时更新患者状态，使治疗更加精准。

大数据本身是平淡的，但是通过机器学习、深度学习、智能计算等在内的人工智能对大数据进行处理、预测、决策，结果将是很有意义的。以心血管疾病为例，通过实施深度学习的大数据分析，可以确定心血管疾病的基因型和表型。人工智能的应用与精度发展医学

案例

预测癌症：2017年，《自然·材料》（Nature Materials）发表了一项成果，该研究基于大规模的临床数据分析和深度机器学习，得到了用于肝癌早期筛查、风险评估和预后监测的血浆游离肿瘤DNA (ctDNA)的甲基化模型。患者只需抽取几毫升的血液就可完成癌症的早期筛查和预后监测。该研究通过深度机器学习比较了715个肝癌患者和560个正常样本的ctDNA临床数据，从401个甲基化标记中筛选出了10个甲基化标记，建立了肝癌的综合诊断模型，可用于早期肿瘤诊断，并且具有显著优势的疗效判断。

个体化用药：基因测序技术已逐步应用于临床指导个体化用药，基因测序技术的进步极大地提高了临床个体化用药的水平。早期药物基因组学研究发现，药物代谢酶、药物作用靶点或药物代谢相关转运体等编码基因的不同，会导致不同人对同一种药物代谢速度的差异。例如，对华法林用药的全基因组关联研究发现，CYP2C9基因的单核苷酸多态性对华法林的用药剂量存在显著影响。心血管疾病患者使用华法林时，通过基因指导用药能有更好疗效。

免疫疗法：目前，一种针对肿瘤生物标志物的抗癌药物已被批准上市，即用于治疗高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)实体瘤的PD-1抑制剂Keytruda。MSI-H或dMMR是肿瘤细胞中常见的遗传突变，在表现为MSI-H/dMMR亚型的肿瘤细胞中，DNA错配修复功能受损，导致肿瘤细胞基因组存在大量的DNA突变，而这些肿瘤细胞可以通过表达PD-L1配体与T细胞表面PD-1受体结合下调免疫应答，从而避免免疫攻击。

PD-1抑制剂正是通过阻断MSI-H/dMMR亚型肿瘤细胞的PD-1-PD-L1系统来抑制适应性免疫耐受，从而诱导机体自身对癌细胞免疫应答的抗癌免疫药物。一项评估了PD-1阻断剂在12种不同肿瘤类型（包括胆管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃食管癌、胰腺癌、前列腺癌等）的晚期MMR缺陷型癌症患者中的疗效的研究结果表明，77%的患者疾病得到控制（包括部分缓解、完全缓解和病情稳定），证明了Keytruda对不同组织起源的MMR缺陷型癌症具有一定的普适性。目前，临床上用于鉴定患者是否属于MSI-H/dMMR亚型的技术包括遗传学和免疫组化检测技术。平台将有助于精准医学的进步，将来，如IBM公司的认知计算机也会成为医疗保健设施，协助医生进行决策和预处理。许多技术公司如IBM、苹果、谷歌等投资了大量医疗保健分析仪，用于促进精准医学的发展。事实上，人工智能不会取代人，但人们能充分利用人工智能来产生假设，执行大数据分析，优化人工智能的应用程序，从而走向更精密的临床实践。

精准医学的未来发展方向

精准医学目前聚焦在癌症诊断和治疗领域，但这一领域的发展并不十分成熟，多数仍停留在实验室研究阶段。可以预见，精准医学未来仍会在这一领域继续深入。新技术的发展如代谢物成像、精准分析技术，将会成为精准医学重要的支撑。研究人员通过多组学的生物标志物寻找潜在的治疗靶点和策略，分析复杂病情，降低临床前研究的成本，缩短药物研发时间，这些研究领域都是未来大有可为的科研和产业化方向。在个体化医疗领域，个体化药物和给药效果监测是值得期待的研究方向。可穿戴设备对疾病表型的实时监测也将是未来重要的研究领域。

精准医学在对患者的主动监测上也大有可为。例如，根据患者的个体信息，可对可穿戴设备上的一些诊断和监测的标准进行适当的提高和降低。又如，针对血糖的监测或是心跳的监测，监测的是生理表现，诊断的是功能表现，个体之间略有差异。针对不同的个体，定制特定的设备比如手表或手环等，可以大大降低初步检测诊断的假阳性和假阴性。

未来的精准医学将融合大数据平台、基因和蛋白质等检测平台，同时结合临床数据、检测数据和分子药物信息等数据，通过大数据技术形成新的治疗方案，应用靶向药物等个性化治疗方案，建立基因和蛋白质分析平台，将测序技术、芯片技术和蛋白质技术应用于临床需求，实现基因组学、芯片技术、蛋白质组学、分子影像技术在临床诊疗中的应用。

在基础研究领域，精准医学的实现首先是更大样本量的数据获取，即对大量患者和健康人的各种生理参数、基因序列、生活方式以及生活环境等数据进行统计和分析；其次是多维度信息的融合，即结合基因和表型因素等信息，实现对疾病的精准预测、诊断和治疗。许多重大疾病是多基因导致的，且受到诸多表型因素影响，诸如生活方式、体内微生物环境和体外大气环境等，这些因素对常见的慢性退行性疾病的影响更大。在临床应用领域，疾病诊断和治疗方面，精准医学的发展方向包括基因诊断、基因编辑治疗、基于大数据和机器学习的最优治疗方案制定以及基于药物基因组学对药物治疗方案的进一步优化。