蔡海瑞　舒立波　李冬梅

[摘要] 目的 探討宁波地区女性妊娠后各期甲状腺功能特异性血清检测指标的正常参考值范围，比较本文建立的参考值范围与ATA推荐2017指南参考值范围对孕期甲状腺功能异常检出的差异。 方法 选取2017年1～10月本院产科门诊例行产检的单胎健康妊娠妇女 841 例作为研究组，同期孕前检查的172 例非妊娠期妇女作为对照组，根据美国国家临床生化研究院（NACB）指南的推荐，电化学发光法测定受试者血清中TSH、FT4、FT3、TT3、TT4、抗甲状腺球蛋白抗体（Tg Ab）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平。 结果 妊娠早期（T1）血清中甲状腺各指标中位数及95%参考范围FT3为3.03（2.30～3.91）pg/mL，FT4为0.75（0.51～1.12）ng/dL，TT3为1.25（0.82～1.89）ng/mL，TT4为8.62（5.41～12.36）μg/dL，TSH为1.68（0.17～4.09）mIU/L，妊娠中期（T2）血清中甲状腺各指标中位数及95%参考范围FT3 为2.94（2.30～3.52）pg/mL，FT4为0.69（0.49～1.02）ng/dL，TT3为1.30（0.89～1.87）ng/mL，TT4为8.79（5.22～12.54）μg/dL，TSH为1.99（0.14～4.80）mIU/L，妊娠晚期（T3）血清中甲状腺各指标中位数及95%参考范围 FT3为 2.68（2.10～3.34）pg/mL，FT4：为0.44（0.24～0.87）ng/dL，TT3为1.14（0.75～1.55）ng/mL，TT4为7.94（4.56～11.54）μg/dL，TSH为2.58（0.46～4.46）mIU/L。血清结合球蛋白抗体（TgAb）及血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）整个孕期变化比较，差异无统计学意义，ATA推荐标准与本研究新建立的标准，对1330例产检的孕妇进行筛查，甲状腺功能异常检出例数与（检出率）分别为：亚临床甲状腺功能减退68（5.1%）&74（5.6%），甲状腺功能减退13（0.9%）&23（1.7%），亚临床甲状腺功能亢进症11（0.8%）&14（1.0%），甲状腺功能亢进症5（0.4%）& 5（0.4%），低甲状腺素血症79（5.9%）&72（5.4%）。 结论 ①正常妊娠女性甲状腺功能指标随孕周增加变化，TSH值表现为早孕期降低，中孕期回升，到孕晚期升到最高的变化趋势，FT4、FT3则表现为孕早期升高，中孕期降低至孕晚期最低；②本研究得出的参考值范围对于甲状腺功能异常的检出率与ATA指南的参考值范围有出入；③宁波地区妊娠妇女的血清甲状腺激素水平具备地域上的特异性，制定本地区的妊娠期特异参考值范围很有必要。

[关键词] 妊娠；参考范围；促甲状腺激素；甲状腺素

[中图分类号] R714.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）09-0056-06

Discussion and application of reference value range of thyroid function during pregnancy in normal pregnant women in Ningbo

CAI Hairui SHU Libo LI Dongmei CHEN An'er

Department of Obstetrics， Ningbo Women and Children's Hospital， Ningbo 315010， China

[Abstract] Objective To investigate the normal reference value range of thyroid function-specific serum testing indices in each stage of pregnancy in Ningbo women， and to compare the difference between the reference range established in this article and the reference range recommended by ATA in 2017 guidelines for detecting thyroid dysfunction during pregnancy. Methods A total of 841 healthy pregnant women with single birth who were given antenatal care in the outpatient clinic of obstetrics in our hospital were selected as the research group from January 2017 to October 2017. The 172 non-pregnant women who were given antenatal care during the same period were selected as the control group. According to the recommendations from the guidelines of the National Association of Clinical Biochemistry（NACB）， the levels of TSH， FT4， FT3， TT3， TT4， anti-thyroglobulin antibody （Tg Ab） and anti-thyroid peroxidase antibody （TPOAb） were measured by electrochemiluminescence in the serum of the subjects. Results The median thyroid indices in the serum in the first stage of pregnancy （T1） and the 95% reference range of FT3 were 3.03（2.30-3.91）pg/mL， FT4 was 0.75 （0.51-1.12）ng/dL， TT3 was 1.25（0.82-1.89）ng/mL， TT4 was 8.62 （5.41-12.36） μg/dL， TSH was 1.68 （0.17-4.09）mIU/L. The median thyroid indices in the serum in the second stage of pregnancy （T2） and the 95% reference range of FT3 were 2.94（2.30-3.52） pg/mL， FT4 was 0.69（0.49-1.02） ng/dL， TT3 was 1.30 （0.89-1.87）ng/mL， TT4 was 8.79（5.22-12.54）μg/dL， and TSH was 1.99（0.14-4.80）mIU/L. The median thyroid indices in the serum in the third stage of pregnancy（T3） and the 95% reference range of FT3 were 2.68（2.10-3.34） pg/mL， FT4 was 0.44 （0.24-0.87）ng/dL， TT3 was 1.14（0.75-1.55）ng/mL， TT4 was 7.94（4.56-11.54）μg/dL， and TSH was 2.58 （0.46-4.46）mIU/L. There was no statistical significance in the changes of serum-binding globulin antibody （TgAb） and serum anti-thyroid peroxidase antibody （TPOAb） during the entire pregnancy. According to the ATA recommended standards and the newly established standards of this study，1330 pregnant women were given screening. The number of cases of detected thyroid dysfunction（detection rate） were： subclinical hypothyroidism in 68 cases （5.1%） & 74 （5.6%）， hypothyroidism in 13 cases （0.9%） & 23（1.7%），subclinical hyperthyroidism in 11 cases（0.8%） & 14（1.0%）， hyperthyroidism in 5 cases （0.4%） & 5（0.4%）， and hypothyroxinemia in 79 cases（5.9%） & 72（5.4%）. Conclusion ①The index of thyroid function in normal pregnant women changes with gestational age. The TSH value shows the trend of decreasing in early pregnancy， rising in middLe pregnancy and then rising to the highest in late pregnancy. FT4 and FT3 showed an increase in early pregnancy， lower in middLe pregnancy and lowest in late pregnancy.②The reference value range of this study is different from the reference value range in ATA guidelines for the detection rate of thyroid dysfunction. ③The level of serum thyroid hormone in pregnant women in Ningbo is geographically specific. It is necessary to develop a range of specific reference values for pregnancy in this region.

[Key words] Pregnancy； Reference range； Thyroid stimulating hormone； Thyroxine

妊娠期妇女是甲状腺疾病的高发人群，妊娠期甲状腺疾病导致妊娠妇女子代神经智力发育障碍，2017年美国甲状腺学会（American thyroid association，ATA），欧洲甲状腺学会，美国妇产科医师学会以及美国母胎医学会共同发布的《2017年妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》（简称2017指南），指出设定妊娠期特异的甲状腺功能参考值范围仍是一个热点问题，目前我国缺乏针对性强的妊娠期甲状腺功能参考值范圍，本研究对妊娠早、中、晚期孕妇甲状腺功能进行检测，建立宁波地区的妊娠期孕周特异的甲状腺功能参考值范围。并将该参考值范围与非妊娠期女性甲状腺功能指标及2017指南推荐的甲状腺参考值范围进行比较，为宁波地区女性妊娠期甲状腺疾病的筛查及治疗提供临床参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1～11月本院产科门诊例行产检的单胎健康孕妇共841例为研究组，其中早孕组（T1）[n=232，20～39岁，平均（26.37±3.07）岁]、中孕组（T2）[n=224，21～41岁，平均（25.54±3.25）岁]及晚孕组（T3）[n=385，20～39岁，平均（26.25±3.77）岁]；同期正常体检的健康非妊娠妇女[n=163，22～39岁，平均（25.80±3.11）岁]作为对照组，各组年龄差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。其中妊娠孕周1～12周末为T1组，13～27周末为T2组，28～40周为T3组，本研究采用美国生化研究院（National academy of clinical biochemistry，NACB）要求的标准对研究对象进行筛选。早孕组（T1）、中孕组（T2）及晚孕组（T3）组入选标准：①家族内无甲状腺疾病病史、本人无甲状腺疾病的既往史及其他类似的免疫性疾病；②参入受试组时无服用影响甲状腺功能的药物（雌激素除外）史；③甲状腺触诊及B超检查无甲状腺肿大；④排除孕期影响甲状腺功能的其他疾病突妊娠剧吐、滋养层细胞疾病及子痫前期等；⑤仅限于单胎妊娠；⑥甲状腺相关抗体（过氧化物酶抗体（TPOAb），球蛋白抗体（TgAb）及促甲状腺激素受体抗体（TRAb））均阴性。

对照组入选标准：①无不孕病史；②月经周期规律；③家族内无甲状腺疾病、本人无甲状腺疾病相关病史，及其他类似的免疫性疾病；④参入受试组时无服用影响甲状腺功能的药物；⑤体格检查触诊及B超检查无甲状腺肿大及异常结节；⑥甲状腺相关抗体（TPOAb、TgAb及TRAb）阴性。所有研究对象均知情同意参与研究并签署同意书。

1.2 方法

所有受试妇女采血前1 d正常饮食，禁食8 h以上（夜间零点～次日8点），清晨空腹促凝管采集静脉血5 mL，保存于零下70℃冰箱进行集中检测。用美国罗氏诊断产品有限公司（Roche，Cobas6000-e601）生产的检测试剂，电化学发光法分别检测如下指标：血清游离碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、血清三碘甲状原氨酸（total triiodothyronine，FT3）游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、甲状腺素（total thyroxine，FT4）促甲状腺激素（thy-roid stimulating hormone，TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，各组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA），FT3、TT3、FT4、TT4、TSH、TPOAb、TgAb以中位数表示，各采用非参数检验（Kruskal-Wallis H检验）检验各组间差异。以P2.5作为参考下限、P97.5作为参考上限表示血清中FT3、TT3、FT4、TT4、TSH、TgAb、TPOAb 95%可信区间，得出妊娠期女性血清特异性FT3、TT3、FT4、TT4、TSH、TgAb、TPOAb的参考范围。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T1组、T2组、T3组的TSH、TgAb、TPOAb指标比较

（1）T1组、T2组、T3组TSH水平下限及上限均低于对照组，差异有统计学意义（P=0.005）；T2组及T3组TSH水平与T1组相比增高，差异有统计学意义（P=0.001）；T3组TSH水平较T2组增高，差异有统计学意义（P=0.004）。（2）血清TgAb水平T1与T2，T3相比无统计学差异（P=0.22，P=0.35），T2，T3相比无统计学差异（P=0.09）妊娠期各组（T1，T2，T3）与对照组相比，均没有统计学差异（P=0.170，0.054，0.420），TPOAb水平T1与T2，T3相比无统计学差异（P=0.19，P=0.57），T2，T3相比无统计学差异（P=0.11），妊娠期各组（T1，T2，T3）与对照组相比，差异均无统计学意义（P=0.18，P=0.06，P=0.25）。见表1。

2.2 T1组、T2组、T3组血清FT3，TT3，FT4，TT4比较

2.2.1 T1组、T2组、T3组FT3水平与对照组比较 上限和下限均低于对照组。T1组FT3水平与对照组相比，差异无统计学意义（P=0.061）；T2组FT3水平比对照组降低，差异有统计学意义（P=0.004）；T3组FT3水平比对照组降低，差异有统计学意义（P=0.007）；T2组及T3组FT3水平比T1组降低，差异有统计学意义（P=0.033，P=0.004）；T3组FT3水平与T2组差异无统计学意义（P=0.177）。见表2。

2.2.2 妊娠T1、T2 和T3组的FT4上限及下限比较 妊娠T1、T2和T3组的FT4上限及下限均低于对照组。T1组FT4水平与对照组相比，差异有统计学意义（P=0.006）；T2组FT4水平与对照组相比降低，差异有统计学意义（P=0.032）；T3组FT4与对照组相比降低，差异有统计学意义（P=0.003）；T2组FT4水平比T1组降低，差异有统计学意义（P=0.017）；T3组FT4水平比T1组降低，差异有统计学意义（P=0.037）；T3组FT4水平比T2组降低，差异有统计学意义（P=0.01）。见表2。

2.2.3 妊娠T1、T3组TT3水平與对照组比较 其上限和下限均低于对照组，但T1、T2组TT3对照组相比，差异无统计学意义（P=0.088，P=0.135），T3组TT3水平比对照组降低，差异有统计学意义（P=0.007），T2组及T3组TT3水平比T1组降低，差异有统计学意义（P=0.033，P=0.004）；T3组TT3水平比T2组降低，差异有统计学意义（P=0.031）。见表2。

2.2.4 妊娠T1，T2和T3组的TT4上限及下限比较 妊娠T1，T2和T3组的TT4上限及下限均低于对照组。T1组TT4水平与对照组比较，差异无统计学意义（P=0.066）；T2组TT4水平与对照组相比降低，差异有统计学意义（P=0.023）；T3组与对照组相比降低，差异有统计学意义（P=0.007）；T2组TT4水平与T1组相比差异无统计学意义（P=0.077）；T3组TT4水平比T1组降低，差异有统计学意义（P=0.019）；T3组TT4水平比T2组降低，差异无统计学意义（P=0.08）。见表2。

2.3 两种标准对甲状腺功能异常的检测结果比较

对亚临床甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、亚临床家长选功能亢进的检出率上升，甲状腺功能亢进的检出率无变化，低甲状腺素血症的检出率下降。见表3。

3 讨论

宁波地区地处东南沿海，当地居民日常饮食1/2以上是海产品，甲状腺疾病是本地居民的常见多发疾病，在妊娠期，甲状腺激素对维持孕妇代谢平衡，促进胎儿生长发育有重要意义[1]，孕早期因胎儿自身甲状腺未发育而无甲状腺激素分泌，母体甲状腺素通过胎盘维持胎儿生长发育，故甲状腺功能异常与流产、早产甚至胎儿畸形密切相关[2，3]。有研究发现，TPOAb阳性与孕中期的难免流产及孕晚期早产、低出生体重儿增加的风险相关，但与流产及早产孕周无关，与其他病理产科如高血压、胎盘早剥、胎膜早破，难产、新生儿ICU入住率无明确相关性[4]，但是Liang-Miao Chen等[5]研究发现TPOAb、TgAb阳性与胎膜早破及低出生体重儿相关，故本文将正常妊娠期女性甲状腺功能及其抗体进行统计分析，得出正常妊娠女性正常的甲状腺抗体参考值范围，为后期研究打下基础。

妊娠甲状腺激素的分泌、合成、功能因体内激素的波动受到不同程度的影响[6]，由于检测条件、孕妇本身碘营养状态、种族的差异，不同的国家、甚至同一国家的不同地区所建立的甲状腺激素特异性指标的参考值范围也差别较大[7]。2017年美国《妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》中再次推荐建立不同人群不同妊娠时期TSH的参考值范围[8]。本研究结果表明，妊娠后各期甲状腺功能指标均有较大变化。在妊娠早期表现出TSH随HCG上升而下降。在妊娠中晚期，妊娠期妇女的血清TSH水平升高，在整个孕期，TS的变化是先降低而后升高的趋势。在妊娠早期血清TSH水平较妊娠中、晚期降低，妊娠中晚期TSH上限均超过4.0 mIU/l，2017年ATA（美国甲状腺协会）再次将妊娠早期特异性TSH正常参考范围上限调整为4.0 mIU/L[8]，与本研究得出的4.09 mIU/L相差0.09 mIU/L，造成这种差别性可能的原因有：种族、生活的地区地区（沿海地带和内陆地区）、生活习惯及实验室条件等[9]。

本研究发现，女性妊娠早期血清FT3水平与非妊娠期相比降低，到妊娠中、晚期后血清FT3水平持续在一个状态，血清FT4在妊娠早期持续升高，明显高于非妊娠期，但到妊娠中、晚期后FT4呈下降趋势。本研究显示FT4浓度在妊娠中、晚期下降明显，与许诗瑁等[10]研究结果基本一致。本研究的结果显示，妊娠期妇女血清中TPOAb和TgAb值妊娠各期无明显差异，与目前我院使用的正常非妊娠妇女得参考值基本范围一致，但是正常妊娠结局的孕妇甲状腺自身抗体阳性与否在孕期表现需后续进一步研究。目前临床上普遍采用电化学免疫方法间接测定FT4值，该间接法受反应温度、缓冲液成分、甲状腺素抗体浓度以及结合力等因素的影响；另外，不同检测试剂之间所测得的FT4值也会存在差异。由于TT4在妊娠7周开始逐渐增加，妊娠16周趋于平稳，2017指南推荐采用将非妊娠状态TT4参考值增加50%作为妊娠期参考值上限[7]，从本研究结果来看，TT4在各期基本符合上述规律。

TPOAb作为一种自身抗体，是诊断自身免疫性甲状腺疾病的敏感指标，女性因妊娠期各系统特殊的生理代谢状态[11]，更易诱发甲状腺自身抗体出现，研究表明其可损伤甲状腺滤泡细胞，影响滤泡细胞合成甲状腺激素，进一步导致甲状腺功能紊乱[12]，所以TPOAb阳性是妊娠中期发生亚临床甲状腺功能减退的危险因素[13]。胎儿的生长发育随着孕周增加，对甲状腺激素的需求不断增加，已经受损的甲状腺不能合成满足胎儿生长发育及母体生理代谢所需的甲状腺素，临床上表现为甲状腺功能减退症或者亚临床甲状腺功能减退症[14]。有研究认为，孕早期筛查TPOAb阳性，与妊娠晚期甲状腺功能异常的发生，及孕期不良的妊娠事件和新生儿并发症的发生风险相关[15]，本研究发现，甲状腺自身抗体TPOAb及TgAb随孕周增加其变化无统计学意义，本研究的不足之处在于缺乏对自身抗体阳性，甲状腺功能正常的孕妇围产期结局的随防，故尚不能判断抗体阳性是否影响妊娠结局，也是下一步研究的重点。

本文研究得出的甲状腺参考值范围对甲状腺功能异常的检出率与2017指南推荐的参考范围相比，亚临床甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能亢进的检出率上升，甲状腺功能亢进的检出率无变化，低甲状腺素血症的检出率下降，对于孕妇来说，妊娠期甲状腺功能减退或亢进对母儿均有危害并可能导致不良妊娠结局[16]，在本研究得出的参考值范围与ATA推荐的范围相比，对甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退的检出率上升，故相比而言，没有造成漏诊，因临床中常见的甲状腺因检验标本有限，需进一步扩大检验样本量，及后续跟踪随防至产后方能比较二者对甲状腺功能异常监测的灵敏度和特异度。也有研究认为，在低危人群里，从经济-效应模式的角度出发，孕早期筛查甲状腺功能及抗体不能增加孕晚期妊娠获益[15]，在本研究中，高危人群一般是本地长住、及大部分以海产品为食材的居民，对于流动人口及外来人口但保持原有生活习惯的人群来说，是否常规孕早期筛查甲状腺功能需进一步商榷[17，18]。

随着国家二胎政策的开放，高龄孕妇增加，妊娠合并症如糖尿病、高血压、高脂血症等增加，孕妇年龄、体内生殖激素及其他激素的改变等都会影响孕期甲状腺功能[19]，作为地方常见病，宁波地区妊娠妇女甲状腺功能筛查尤为重要[20]，本研究得出的参考值范围与非妊娠时期具有较大差异，需进一步行荟萃分析研究其与其他地区妊娠妇女甲状腺功能参考值的差别，建立适应每个地区的妊娠妇女特异性甲状腺功能参考值范围，高效正确筛查孕妇的甲状腺功能异常，对预防甲状腺功能减退或者亚临床甲状腺功能减退对母胎不良影响有积极意义。

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（收稿日期：2017-11-13）