陈子杰， 陈建辉

（1.浙江大学，浙江 杭州 310058；2.绍兴文理学院 化学化工学院，浙江 绍兴 312000）

2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛，简称十碳双醛，通常为淡黄色粉末状固体，熔点157.0℃～159.0℃，易溶于甲醇、二氯甲烷，溶于石油醚、乙酸乙酯，微溶于水。十碳双醛无特殊气味，常温下稳定，与氧化剂混放容易变质，通常与空气隔离保存，是合成类胡萝卜素系列化合物（如β-胡萝卜素，角黄素和虾青素，番茄红素等）的关键中间体，随着类胡萝卜素的应用日益广泛，十碳双醛的合成工艺研究显得尤为重要。类胡萝卜素是一类重要的天然色素的总称。广泛应用于医药保健、食品和饲料的营养强化和着色等方面[1～3]。目前产业化的类胡萝卜素品种主要包括β-胡萝卜素，角黄素、番茄红素、虾青素、玉米黄素、叶黄素以及三个阿朴类胡萝卜素。附加值都很高。例如β-胡萝卜素，角黄素、虾青素在国内外早已实现大规模生产和应用，而且主要以合成法为主。结构见图1。

图 3 2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛的化学结构式

β-胡萝卜素、角黄素和虾青素的骨架结构都是由四十个碳原子组成，差异在于两边对称的环上是否有羰基或羟基的存在，结构见图1。多数工业化路线采用C15+C10+C15的合成构架思路，见图2。缩合主反应采用经典的Wittig反应或Wittig-Horner反应。 C10为 2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛即十碳双醛。

图2 β-胡萝卜素，角黄素和虾青素的骨架合成路线

2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛作为合成类胡萝卜素系列的关键中间体，其合成工艺研究显得尤为有重要。在国际上主要有BASF公司，美国芝加哥大学的J H Babler带领的研究小组以及韩国的一家公司一直在对2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛的合成工作进行研究[4]。

本文提出了一条全新的十碳双醛的合成方法。具体反应方程式见图3。

图3

2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛的合成方法包括如下步骤。

（1）乙醛二乙基乙缩醛（简称乙缩醛）（其中，乙醛二乙基乙缩醛是根据霍夫曼-拉罗奇有限公司的专利ZL97115390.6制备而得）乙基（1-丙烯基）醚（简称丙烯基乙醚）在催化剂为三氯化铁或三氯化铝的作用下，在-10℃～0℃温度下加成反应得到1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷。

（2）1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷在异喹啉和对甲苯磺酸催化作用下，在180℃～200℃温度下裂解合成得到1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯；而在霍夫曼-拉罗奇有限公司的专利发明（ZL97115390.6）中采用硅酸铝小球催化剂，在高温下实现裂解合成1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯，其转化率只有41%，选择性为90%。

（3）1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯溶在无水乙醇溶剂中与相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵和氯化试剂三氯异氰尿酸在-5℃～0℃温度下合成4，4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯。

受调查医务人员疫苗相关知识的日常获取途径（多选）主要有：社区教育（91人，53.2%），互联网/微信/QQ/微博（87人，50.9%），广播/电视（73人，42.4%），疾病预防控制中心（55人，32.2%），报纸/杂志/图书（55人，32.2%）。而最希望、最信任的疫苗相关知识获取途径均为社区教育 （60人，35.1%；75人，43.9%）。

（4）4，4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯与三苯基膦在60℃～65℃温度下成盐合成得到膦盐。

（5）膦盐在双氧水作用下，在0℃～5℃温度下缩合，并用碳酸钠溶液维持体系pH=8～10生成1，1，8，8-四甲基-2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯；再在酸性条件下水解合成2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

上海天美7890F气相色谱仪。

所需试剂均为市场上在售分析纯，用前不经处理。

1.2 合成部分

在氮气保护下，在500 mL四口烧瓶中投入乙醛二乙基乙缩醛（简称：乙缩醛）83 g，三氯化铁1 g，冷冻至-5℃，控制温度在-5℃～0℃，缓慢滴加乙缩醛94 g与丙烯基乙醚86 g（0.945 mol）的混合液，滴毕继续搅拌10 min，GC分析反应完全。在反应液中加入氢氧化钠水溶液中和反应液至pH=7.5，分层，油层用水100 mL洗涤后加入无水硫酸钠干燥，加热温度到60℃；回收大部分乙缩醛后，用真空精馏方法得到1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷156.1 g，含量达到98.5%，以丙烯基乙醚计收率为81%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3） δ（ppm）：0.606（d，J=6.8 Hz， 3H， （CH）2CHCH3）；0.798 ～0.964 （m，12H，4CH3）；1.653～1.675（m，1H，（CH）2CH*CH3）；3.104～3.306 （m，6H，3OCH*2CH3）； 3.341～3.436（m，1H， OCH*CH3）； 4.193 （d， J=5.6Hz，1H，OCH*O）。

13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ（ppm）：8.37，14.95， 15.20， 15.54， 16.89，40.99，62.01，62.31，63.16，75.09，104.11。

在500 mL三口烧瓶中，加入异喹啉12.7 g，对甲苯磺酸0.69 g。磁力搅拌，外温加热到220℃～240℃，此时内温到 180℃～200℃，滴加 1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷约 139.5 g（0.684 mol），边滴加边蒸出产物。用时6.5 h滴完，共收集无色液体125 g。（GC分析乙醇34%，产物63%），常压蒸馏，蒸出大部分乙醇。得底料：乙醇含量10%，1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯含量85%。油温100℃减压精馏得产物74.5 g，含量97.2%。

1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ（ppm）：1.268（t， J=7.2 Hz，3H，OCH2CH*3）；1.746 （s，3H，CH2=CCH*3）；3.787 ～3.861 （m，2H，OCH*2CH3）；4.797 ～4.823，4.942～4.985（m，2H， C=CH2）； 6.193（s，1H，OCH*=CH）；6.265 （dd， J1=10.4 Hz，J2=17.2 Hz，1H，OCH*=CH）。

13C NMR （100 MHz，CDCl3） δ（ppm）：8.72，15.19， 67.95（D），107.57，114.47，136.81，147.77。

DEPT135 （100 MHz， CDCl3） δ（ppm）：8.72，15.19， 67.9（D）， 107.57（D）， 136.81， 147.77。

在1000 mL反应瓶中，加入1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯 46.8 g（0.418 mol），无水乙醇 500 mL，十六烷基三甲基溴化铵2.0 g，乙酸钾20 g，甲苯200 mL，冷冻，当内温降低到-5℃～0℃，开始缓慢加入固体三氯异氰尿酸90 g（0.387 mol），待固体溶解，溶液变成乳白色。然后在室温搅拌30 min，停止反应，加入饱和碳酸氢钠中和，正戊烷萃取3次，油层用水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤，除去正戊烷，精馏收集，得4，4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯60 g，收率74.6%，含量95.6%。（该步骤产物很不稳定，需要很快用于下步反应，故没有进一步检测）

4，4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯 60 g（0.311 mol）， 三苯基膦 100 g （0.382 mol）， 甲醇250 mL混合，在60℃～65℃条件下保温反应2 h，将反应混合物加入100 mL去离子水，用500 mL正己烷萃取分层3～5次，正己烷层回收可套用，萃取出的未反应三苯基膦可结晶套用。含有膦盐的甲醇溶液回收甲醇，用1000 mL二氯甲烷萃取，回收溶剂后得到膦盐140 g（0.308 mol），收率99%。HPLC分析含量95%。

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ（ppm）：1.162（t，J=7.2Hz，6H，2OCH2CH*3）；1.396（s，3H，CH2=CCH*3）；3.613～3.666 （m，4H，2OCH*2CH3）；5.195（dd， J1=8.0Hz， J2=16.8Hz， 2H， CH2P）； 6.520～6.538（m， 1H， CH*C=CH）； 7.521～7.572（m， 1H，CHC=CH*）； 7.637～7.696， 73767～7.808， 7.851～7.904（m，15H， Ph）。

13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ（ppm）：10.04，10.06； 18.37； 25.57， 26.07； 58.07； 117.86，118.91；130.46， 130.48；130.57， 130.61； 133.49，133.53； 135.45， 135.48； 146.01， 146.13。

DEPT135 （100 MHz， CDCl3） δ（ppm）：10.04，10.06；18.37；25.56，26.06；58.07； 130.46， 130.48；130.57，130.61；133.49，133.53；135.45，135.48.

膦盐 40 g（0.088 mol），用 200 mL 二氯甲烷溶解，加入水200 mL，降温至0℃，控制温度在0℃～5 ℃，滴加 35%双氧水 10 g（0.103 mol），约 1 h内加完，滴加过程中滴加10%碳酸钠溶液维持体系pH=8～10。室温继续搅拌1 h，静置分层，红色有机层用水200 mL洗涤，用10%的亚硫酸100 mL洗涤，分层。回收干二氯甲烷，加入5%的硫酸水溶液 200 mL，乙醇 100 mL，于 40℃搅拌 5 h，过滤，水洗，用95%乙醇200 mL，加热回流0.5 h。冷却至0℃，过滤，减压烘干得到淡黄色针状结晶，成品11.5 g，收率80%。

1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ（ppm）：1.920（s，6H，2CH3）；6.730～7.551 （m，4H，2CH=CH）；9.542（dd， J1=8.8Hz， J2=16.8Hz， 2H， 2CHO）。

13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ（ppm）：9.7；130.4； 140.9； 146.2； 194.7。

2 结论

2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛的合成方法：乙醛二乙基乙缩醛（简称乙缩醛）和乙基（1-丙烯基）醚在催化剂作用下，在-10℃～0℃温度下加成反应得到1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷，在异喹啉和对甲苯磺酸催化作用下裂解合成得到1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯；在无水乙醇溶剂中与相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵和氯化试剂三氯异氰尿酸在-5℃～0℃温度下生成4，4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯；与三苯基膦成盐合成得到膦盐；膦盐在双氧水作用下，在0℃～5℃温度下缩合，并用碳酸钠溶液生成1，1，8，8-四甲基-2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯；再在酸性条件下水解合成制备。

参考文献：

[1] Wegner C， Paust J， Ernst H.Preparation of 1， 1， 4， 4-tetramethoxy-2-butene：US，6407291B1[P].2002-06-18.

[2] Wegner C， Paust J， Ernst H.Preparation of 1， 1， 4， 4-tetramethoxy-2-butene：US，6673972[P].2004-01-06.

[3] Frank J， Rheude U，Bernhard S，et al.2，5-Bis （1，1-dialkoxy-2-propyl） -2，5-dihydrofu rans，the preparation thereofand the use thereofforthe preparation of carotenoids：US，5300658[P].1994-04-05.

[4] Ernst H.Method for producing 2， 7-dimethyl-octa-2， 4，6-trienedial：US，7339085[P].2008-03-04.