文/朱文娇、韩兵、乔洁（上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科） 编辑/甄知

一对年轻夫妇带着可爱的女儿从孩子出生就开始辗转于多家医院，眼看着女儿马上就要上幼儿园了，夫妻俩越来越着急。原来在孩子刚出生时，他们就发现孩子性别模糊难辨：外阴长着“小阴茎”却没有阴囊。经过多次的染色体检查，他们得知孩子确实是女孩。这就更加令人困惑了，为什么女儿长着“小阴茎”呢？更加令他们不安的是，随着女儿的长大，“小阴茎”也慢慢长大，为了女儿以后能正常学习生活，他们不得不四处求医，最后慕名来到上海交通大学医学院附属第九人民医院，找到九院性发育异常多学科诊治团队中整形外科的程开祥主任医师和内分泌科乔洁主任医师。

安排患儿入住病房后进行细致的体格检查，乔洁主任医师发现患儿的外生殖器有非常严重的男性化表现：“小阴茎”其实是肥大的阴蒂，不到两岁阴蒂已经增大到3cm，肥大阴蒂顶端可见尿道口，下端可见阴道口，大阴唇似空虚的阴囊。随后，医生又做了激素方面的检测，发现患儿的雄激素始终处于较高水平而雌激素异常低于正常水平。患儿出生时有外生殖器男性化表现，遂考虑与胚胎期雄激素过量有关。有哪些原因会导致胚胎期雄激素过量呢？可能是母亲在怀孕期间误服了雄激素类药物，患儿出生时确实会有男性化表现，但患儿的外生殖器男性化表现一直持续至今，这种可能性就可以排除掉了。那么会不会是21羟化酶缺乏症呢？这是先天性肾上腺皮质增生症的一种常见类型，重症患儿会出现脱水、低钠等表现，危及生命；轻症患儿可以仅仅表现为外生殖器男性化。随后医生进行了基因检测，但结果出乎大家意料，患儿编码21羟化酶的基因并没有突变。

那么究竟是什么病因导致患儿出现这么严重的男性化表现呢？带着这个疑问，乔洁主任医师再次找到患儿的母亲，详细询问了孩子的出生情况，这次终于找到了一条重要线索：患儿母亲在怀孕20周时曾出现过严重的雄性化表现，包括痤疮、多毛、胡须、阴蒂增大、声音变粗等，当时B超提示卵巢囊肿，剖宫产时切除囊肿后病理提示良性卵泡囊肿；分娩后雄性化症状均已消退仅遗留声音低沉；当时激素检测也提示其在怀孕34周时曾出现雄激素异常升高，分娩时达高峰，但分娩后5周降为正常水平。根据这些症状的提示，乔洁主任医师做了初步诊断——芳香化酶缺乏症，随后基因检测结果证实了推断，并通过相关研究发现编码这种酶的基因发生突变后导致了芳香化酶的功能缺乏。医生对患儿的父母进行了基因检测，证实这种基因突变是由父母双方共同遗传给孩子的。

最终明确患儿“小阴茎”的元凶竟是一种罕见的先天性内分泌激素缺乏症——芳香化酶缺乏症。芳香化酶是人体内唯一可以催化雄激素合成雌激素的酶。胎儿期，胎盘组织中可以产生大量的雄激素，而胎盘中雌激素生成的最后一步都必须由胎盘芳香化酶催化。如芳香化酶缺乏，胎盘中雌激素合成障碍，引起母亲及胎儿体内雄激素水平异常升高，导致母亲孕期出现雄性化征象。胎儿外生殖器的发育，很大程度上受性激素水平的调控，当胎盘分泌的雄激素不能转化为雌激素时，女性患儿出生时即表现为不同程度的外生殖器男性化；到儿童期，芳香化酶缺乏症的临床特点表现为典型的高促性腺激素性性腺功能减退：卵巢合成雌激素缺乏引起血浆促性腺激素水平升高、青春期发育延迟或缺失，包括乳腺发育不全或不发育、原发性闭经等；高水平的促性腺激素可导致卵巢多囊性改变，有些女性患者甚至在新生儿期即出现大的囊性卵泡。

目前全球报道的芳香化酶缺乏症约有34例，包括23例女性和11例男性患者，但是在国内，只有一例中国成年男性芳香化酶缺乏症的报道，而这种疾病在男性和女性中的表现相差很大，男性一般在成年后才出现不同的代谢异常，女性却在出生后就可以发现外生殖器男性化。由于芳香化酶缺乏症实属罕见，疾病的诊断和治疗都是非常困难的。由于目前对芳香化酶缺乏症的治疗并没有统一的认识，通过研究以往全球报道的对女性芳香化酶缺乏症患者的治疗方案，医生试图找到有效治疗的方法。好在患儿经过多学科医生的讨论之后，经过基因诊断，早期明确了病因，整形外科程开祥主任医师为她进行了保留血管和神经的阴蒂成型手术，患儿增大的阴蒂也得到了有效的纠正；再由内分泌科对患儿使用合适剂量的雌激素来纠正骨骼生长延迟的情况，以后主要经长期低剂量雌激素治疗并随年龄调整使用剂量，必要时加用孕激素来促进月经发生，以维持卵巢形态和骨骼发育等所需激素的平衡，以期在治疗后出现正常的青春期生长和乳腺发育。

最后要再次提醒各位家长，如果发现孩子出生后外生殖器表现异常，例如小阴茎、尿道下裂、隐睾、阴蒂肥大等，应该引起足够重视，有可能是孩子在胚胎发育时激素紊乱（缺乏或者过多）所致。当孩子出现上述症状，应该及时来医院就诊，早期诊断才能给予正确的治疗，改善患儿的预后。