郭丽双，刘金香，王晶华，潘　璐，徐　萌，刘聪聪，杨思睿

(吉林大学第一医院儿童风湿免疫过敏科，吉林 长春 130021)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种自身免疫性炎症性结缔组织疾病，临床上可表现为多系统和多脏器受累。约20%的患者在18岁之前明确诊断SLE，儿童SLE(pediatric SLE，pSLE)通常临床表现较为严重，起病急而重，器官受累较多，临床过程更凶险[1]。狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是影响其预后的最重要因素之一[2]。目前糖皮质激素(glucocorticoids，GC)是治疗SLE的首先用药，超过90%的pSLE患者将GC作为治疗的主要用药[3-4]。目前长期口服GC联合免疫抑制剂是广泛应用的治疗SLE的方法，对改善远期预后起到重要作用[5]。但在pSLE治疗中无基于证据的GC应用准则，不同儿科风湿病中心的方案不尽相同[3]，且长期口服大剂量GC可引起明显的不良反应。近年来西方国家有一些儿童风湿专科医院采用甲泼尼龙脉冲(methylprednisolone pulse，MDP)联合吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)治疗，取得良好的临床效果，但缺少相应的临床研究结论。研究[6]显示:在细胞水平上，GC通过抑制核转录因子kappa B(nuclear factor-kappa B,NF-kB)活性发挥抗炎作用治疗SLE。而最新研究[6-7]显示:Ⅰ型干扰素(interferon，IFN)是SLE发病机制的关键，MDP可以通过持续的抑制IFN信号表达，从而治疗SLE，而口服 GC不会影响IFN信号表达，因此在理论方面MDP治疗方案较口服GC更具有优势。但是目前尚无相关的临床研究。本文作者从2012年开始应用MDP联合MMF治疗SLE，为了使不同组别间有相同的基线水平，具有可比性，本研究只对其中7例病理分级均为Ⅳ型弥漫性球性增生性LN患者与采用口服GC移行减量治疗的9例相同病理类型的患者进行比较。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择本院2012年1月—2017年1月16例临床诊断为SLE、LN且病理分级均为Ⅳ型弥漫性球性增生性肾小球肾炎的患者，诊断均符合1997年美国风湿病学会SLE分类标准[8];7例采用间歇性MDP联合MMF治疗，冲击间歇期口服小剂量GC，作为脉冲治疗组，其中男性1例，女性6例，平均年龄(11.500±1.902)岁；9例采用口服GC移行减量，作为传统治疗组，其中男性1例，女性8例，平均年龄(11.400±1.810)岁。2组患儿在年龄、性别、治疗前病程及SLE疾病活动指数(SLE disease activity index，SLEDAI)评分方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

根据患儿家属的经济状况及知情同意进行分组，选择不同的治疗方法。纳入标准：①年龄7～16岁；②就诊时均为初治患者；③无GC禁忌证；④已签署知情同意书；⑤规律随访1年以上。排除标准：①并发严重心、肝、肾疾病及生命体征不平稳；②存在GC禁忌证及过敏史；③入院前已经过治疗或参加其他临床试验；④随访时间不足1年或未规律随访。所有患者均在门诊规律复诊，随访患者共79例，其中应用MDP联合MMF治疗的患儿37例，应用口服GC联合免疫抑制剂治疗的42例，随访时间最长36.5个月，最短12个月，平均随访时间为22.5个月，无失访患者。但本研究选取治疗1年为观察截点。

表1　2组患者一般资料

1.2治疗方法

脉冲治疗组：① MDP冲击剂量为20～30 mg·kg-1·d-1，最大量为1 000 mg·d-1，初始每周冲击3 d，间歇4 d ，共3次；之后改为间隔2～3周冲击3 d，共3次，并逐渐延长到间隔4周冲击3 d，依据患者病情共冲击6～9次，总冲击时间3～6个月。间歇期均口服醋酸泼尼松7.5～10.0 mg·d-1；②MDP同时予以环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)冲击，每2周1次，累积量达到120～140 mg·kg-1后改为口服MMF，MMF剂量为30～50 mg·kg-1·d-1，分2次口服；③常规口服羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)，剂量为5～7 mg·kg-1·d-1，分2次口服。传统治疗组：① MDP冲击3 d，间歇4 d，共2次；之后改为口服GC移行减量；②MDP同时予以CTX冲击，每2周1次，累积量达到120～140 mg·kg-1后停用CTX；③常规口服HCQ，剂量为5～7 mg ·kg-1·d-1，分2次口服。

1.3观察指标

1.3.1有效性评价治疗前及治疗后1、3、6和12个月计算SLEDAI评分，检测血沉(ESR)、补体(C3 、C4)水平，分析24 h尿蛋白定量。分析治疗前后2组患儿上述指标的变化。

1.3.2安全性评价治疗前及治疗后1、3、6和12个月测定患儿体质量指数(body mass index，BMI)、眼压(intraocular pressure，IOP)、甘油三酯(triglyceride，TG)、空腹血糖(fasting blood glucose，FGB)、血压(blood pressure，BP)、血钙(serum calcium，Ca)，同时记录其他不良事件，如急性胰腺炎，消化道出血、穿孔，神经系统(惊厥、神志改变和行为异常等)，心血管事件(心律失常)及感染等。分析2组患儿治疗前后上述指标的变化。

1.4统计学分析

2　结　果

2.12组患儿治疗前后有效性评价指标

脉冲治疗组治疗后3和6个月患儿SLEDAI评分低于传统治疗组(P<0.05)；治疗后1和12个月脉冲治疗组患儿SLEDAI评分仍低于传统治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)。脉冲治疗组治疗前患儿ESR略高于传统治疗组，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后1、3、6和12个月ESR均低于传统治疗组，其中6个月时差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后6个月脉冲治疗组患儿24 h尿蛋白定量低于传统治疗组(P<0.05)。治疗后6和12个月脉冲治疗组补体C3水平高于传统治疗组(P<0.05)。治疗后脉冲治疗组补体C4水平均高于传统治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表22组患儿治疗前后SLEDAI评分、ESR、补体C3和补体C4水平及24 h尿蛋白定量

GroupnTreatmentstageSLEDAIscoreESR(mm·h-1)C3[ρB/(g·L-1)]C4[ρB/(g·L-1)]24hurineproteinoutcome(g·24h-1)Pulsetherapy7Beforetreatment15．710±3．63840．714±28．9900．279±0．1390．037±0．0243．350±4．919Aftertreatment(month)17．714±4．82113．857±10．4630．779±0．4440．154±0．0741．040±0．94433．429±1．512∗11．286±7．7831．077±0．2920．186±0．0800．249±0．13061．429±1．512∗7．429±3．994∗1．191±0．203∗0．219±0．0800．181±0．099∗120．857±1．5747．571±3．5991．319±0．212∗0．251±0．0830．186±0．096Traditional9Beforetreatment15．700±5．40323．890±5．0850．317±0．0860．047±0．0202．260±1．463　therapyAftertreatment(month)19．556±4．09620．556±3．0870．696±0．1730．118±0．0560．893±0．70835．556±1．33316．333±3．0410．909±0．1400．186±0．0770．433±0．22764．667±2．00013．111±5．6890．908±0．0670．179±0．0700．348±0．132122．571±1．5129．857±4．1400．950±0．1190．191±0．0250．187±0．099

*P<0.05vstraditional therapy group.

2.2 2组患者治疗前后安全性评价指标

脉冲治疗组治疗后患儿BMI、IOP、TG和FBG均低于传统治疗组，其中治疗后12个月BMI、IOP和TG 2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后6和12个月FBG 2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表32组患儿治疗前后BMI、IOP、TG和FBG

GroupnTreatmentstageBMI(kg·m-2)IOP(R)(P/mmHg)IOP(L)(P/mmHg)TG[cB/(mmol·L-1)]FBG[cB/(mmol·L-1)]Pulsetherapy7Beforetreatment18．276±3．27417．140±4．56217．140±4．7762．326±0．8554．904±0．570Aftertreatment(month)117．620±3．07318．140±1．57418．000±1．7321．544±0．6144．316±0．454319．554±3．48719．430±2．99218．570±3．4571．826±0．6994．529±0．384620．360±3．23717．140±1．86417．000±2．6461．654±0．8314．474±0．360∗1221．040±2．469∗16．290±1．604∗16．570±1．512∗1．499±0．651∗4．329±0．350∗Traditional9BeforeTreatment18．879±3．77217．140±4．77619．110±4．9612．126±0．6484．641±0．845　therapyAftertreatment(month)118．713±2．58018．440±1．87818．890±1．7641．787±0．7274．821±0．812320．522±3．14019．560±5．07718．670±5．0001．861±0．7664．560±0．432622．838±3．27117．670±1．93617．670±1．1181．941±0．7464．820±0．3571224．937±3．23718．710±2．21519．140±0．9002．201±0．3834．873±0．785

*P<0.05vstraditional therapy group.

治疗后1、3、6和12个月脉冲治疗组患儿收缩压(SBP)和舒张压(DBP)高于传统治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)；脉冲治疗组患儿Ca水平高于传统治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

脉冲治疗组患儿治疗1年内发生肺炎1人次，急性支气管炎6人次，急性上呼吸道感染4人次，真菌感染1人次，平均1.7人次；传统治疗组治疗1年内发生肺炎3人次，急性支气管炎6人次，急性上呼吸道感染8人次，真菌感染1人次，急性淋巴结炎1人次，平均2.1人次。脉冲治疗组冲击过程中BP升高予以口服硝苯地平5人次，一过性IOP升高3人次，淋巴细胞减少1人次；传统治疗组发生IOP增高症6人次，无BP升高及淋巴细胞减少。2组均未发生急性胰腺炎，消化道出血、穿孔，神经系统(惊厥、神志改变和行为异常等)、心血管事件(心律失常)等并发症。

表4 2组患者治疗前后SBP、DBP和Ca水平

GroupnTreatmentstage　　　　SBP(P/mmHg)DBP(P/mmHg)SerumCa[cB/(mmol·L-1)]Pulsetherapy7BeforeTreatment112．570±20．14872．570±13．5511．897±0．259Aftertreatment(month)1109．570±13．81974．430±7．6132．106±0．2133112．430±10．11472．140±8．4942．262±0．1066111．140±9．94073．860±4．7412．312±0．15012112．143±4．01874．000±5．1962．340±0．154Traditionaltherapy9BeforeTreatment116．560±23．49076．560±16．7271．882±0．242Aftertreatment(month)1107．000±12．26868．560±8．0022．074±0．1723105．780±9．88469．110±6．1942．219±0．1066107．440±9．38271．780±8．0432．260±0．09212111．714±6．96974．000±3．9582．188±0．220

3　讨　论

研究[9-11]显示：SLE的患病率为20～150/10万，发病率为1～10/10万，近年来发病率有所上升，可能与轻型SLE的明确诊断有关。目前认为SLE是由遗传与环境因素相互影响、引发自身免疫反应，针对多种自身抗原的多种自身抗体产生，导致多种靶器官受到损害而产生复杂的临床表现[12]。在活动性pSLE中约有90%患儿外周血中单个核细胞过渡表达IFN调节基因[13]。发现IFN通路不仅增加对SLE发病机制的理解，同时也对临床治疗有指导意义。最初关于在pSLE患者IFN通路的文献[13]证实：3例患者在静脉冲击甲基泼尼松后IFN通路活性下调。随后的研究[6-7]也显示静脉冲击甲基泼尼松可以持续地抑制活动性pSLE患者IFN基因通路的信号，而口服常规剂量GC不会产生此类效应。本研究发现脉冲治疗组治疗3和6个月后SLEDAI评分较传统治疗组低，治疗6和12个月补体C3水平较传统治疗组高，表明MDP联合MMF治疗SLE可以早期快速控制症状，同时间歇期口服小剂量GC(7.5～10.0 mg·d-1)，使口服维持治疗的激素用量更小，间歇期血药浓度更低。甲泼尼龙生物半衰期为18～36 h，对HPA轴抑制时间为1.25～1.50 d。脉冲治疗时血药浓度迅速升高，并快速下降，维持时间短，间歇期口服小剂量GC，减少对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用，使机体有机会进行自我调整恢复，减少对腺垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌的抑制[14]，减轻因ACTH不足而致的肾上腺皮质束状带和网状带的萎缩，不会引起肾上腺危象。治疗后12个月脉冲治疗组SLEDAI评分较传统治疗组低，差异无统计学意义，但脉冲治疗组冲击3～6个月后即改为小剂量醋酸泼尼松口服，与传统治疗组比较，GC累积量少，可以合理推测远期并发症(如动脉硬化、骨质疏松和青光眼)发生率可能更低。由于本研究为回顾性分析，并未对IFN水平进行检测，仅通过既往关于IFN的研究推测间歇MDP比口服GC的疗效更好。

经过MDP治疗3～6个月后直接改为GC小剂量维持治疗而SLE不复发的重要保证就是联合其他免疫抑制剂，如MMF治疗。MMF是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可以抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化。有研究[15-17]显示：MMF能发挥突出疗效，安全性高，无明显肝肾毒性，对卵巢功能抑制作用小，其总体不良反应低于CTX。近年来，美国和欧洲的指南进一步确立了MMF作为增殖性LN一线治疗药物的地位[18]。本研究中有1例患儿口服MMF过程中出现一过性淋巴细胞减少，药物减量后约1周细胞数升至正常水平。在传统治疗中维持治疗期未加用其他免疫抑制剂也可能是导致SLE控制不佳的因素之一[19]。

脉冲式治疗同时存在风险，冲击期更易诱发或加重感染，诱发或加重消化道溃疡、出血、穿孔，发生急性胰腺炎，增加心脑血管疾病的风险等[20-22]。在本研究中，脉冲治疗组患儿感染次数少于传统治疗组。传统治疗组患儿IOP升高6人次，脉冲治疗组冲击过程中一过性IOP升高3人次，应用降眼压药物后2 d迅速降至正常水平，考虑脉冲治疗组患者远期发生白内障、青光眼的风险较传统治疗组小。同时2组均未发生急性胰腺炎，消化性溃疡、出血、穿孔和神经系统(惊厥、神志改变和行为异常等)、心血管事件(心律失常)等并发症。传统治疗组患儿常规口服血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类或(和)血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物，2组患儿BP比较差异无统计学意义，脉冲治疗组SBP及DBP均略高于传统治疗组，可能与传统治疗组口服降压药物有关；与传统治疗比较，脉冲治疗可能对血管和BP影响更小。同时ACEI及ARB类药物有减少尿蛋白的作用，在传统治疗组应用此类药物的情况下，脉冲治疗组患儿治疗后各时间截点24 h尿蛋白定量均低于传统治疗组，由此可以推断冲击治疗的疗效优于口服GC治疗。

本研究收集的病例数较少，观察时间短，目前得出的结论还需要大样本和长时间的临床研究来进一步验证。

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