孙硼朋 安淑香 吴秀民

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)是由于局部脑缺血引起的短暂性神经功能缺损，临床症状一般不超过1 h，最长不超过24 h，且影像学检查无责任病灶的证据。凡神经影像学检查有神经功能缺损对应的明确病灶者不宜称为TIA［1］。TIA是神经内科急症，若发展为脑梗死则会遗留神经功能障碍，因此积极有效处理TIA防治其进展为脑梗死有重要意义。我院应用小剂量尿激酶治疗脑梗死取得良好临床效果［2］。现对氯吡格雷联合小剂量尿激酶治疗短暂性脑缺血发作效果进行了研究。报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料选取2014年3月—2017年5月在我院神经内科住院治疗的100例TIA患者，所有患者符合TIA定义诊断标准，既往无脑出血、消化道出血及房颤，采用ABCD2评分［3］，均＞3分，符合住院标准，所有病例经CT检查未见有神经功能缺损对应的明确责任病灶，排除脑出血疾病。按治疗方法不同分成两组，治疗组40例采用氯吡格雷(泰嘉)联合小剂量尿激酶治疗，其中男23例、女17例；年龄61～79岁，平均70岁。双抗组60例采用氯吡格雷(泰嘉)联合阿司匹林治疗，其中男32例、女28例；年龄61～79岁，平均68岁。两组患者在一般资料上比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法治疗组：尿激酶10万U溶于20 mL生理盐水，静脉注射5 min，2次/d，连用7 d；同时口服氯吡格雷75 mg， 1次/d，服用3个月。双抗组：给予氯吡格雷75 mg，口服1次/d，服用3个月；同时口服阿司匹林 0.1 g，1次/d，服用21 d。两组均给予调整血压、血糖、血脂治疗。

1.3 疗效判定两组患者治疗期间每日监测生命体征变化，定期检查血小板计数及凝血功能变化，比较治疗后TIA发作停止时间并评估疗效和不良反应。TIA发作停止，无神经功能缺损为有效；出现神经功能缺损，进展为脑梗死为无效。

1.4 统计学处理采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料用率表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较治疗组治疗TIA48 h、7 d、90 d有效例数分别为28例、9例和2例，总有效例数分别为28例、37例、39例；有效率分别为70.0%，92.5%和92.5%。双抗组治疗TIA48 h、7 d、90 d有效例数分别为29例、19例和6例，总有效例数分别为29例、48例、54例；有效率分别为48.3%，80.0%和90.0%。48 h、7 d、90 d有效率治疗组均高于双抗组，两组在48 h的有效率差异有统计学意义(P＜0.05)，表明应用氯吡格雷联合小剂量尿激酶治疗TIA起效要更快，效果更好。见表1。

表1 治疗组和双抗组各时间段治疗有效例数及统计学比较 [例(%)]

2.2 两组凝血功能疗效比较两组用药前及7 d后活化的部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶原时间(PT)均正常，7 d后治疗组纤维蛋白原较双抗组降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗7 d后凝血功能比较

2.3 不良反应治疗组7 d内出现鼻出血1例；双抗组鼻出血1例，皮肤紫癜2例，两组差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

3.1 TIA风险TIA患者7 d内的卒中风险为4%～10%，90 d内出现卒中的风险10%～20%(平均11%)，前3个月TIA的复发、心肌梗死和死亡总的风险高达25%。TIA患者不仅会发生脑梗死，而且出现心肌梗死和猝死的风险也很高。其中以发病后最初2 d的风险最高［3］，90 d内发生卒中的患者中有一半出现在TIA后最初的48 h内［4］。ABCD2评分模型中TIA后2 d内高危组(6～7分)、中危组(4～5分)、低危组(0～3分)发生卒中的比率分别是8.1%、4.1%和1%［5］。故48 h内控制TIA发作显得意义重大。

3.2 阿司匹林、氯吡格雷和尿激酶药理作用血栓素A2是前列腺素代谢产物，诱导血小板聚集的主要物质。血栓素A2生成过程中主要由环氧化酶(COX)催化产生。血栓素A2和凝血因子共同作用使二磷酸腺苷(ADP)从血小板释放，活化糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物受体，诱导血小板聚集。二磷酸腺苷还可通过花生四烯酸通路，促进血栓素A2释放［6］。

阿司匹林不可逆抑制COX的合成从而抑制血小板血栓素A2的生产，抑制血小板聚集。口服吸收后降解为主要代谢产物水杨酸。阿司匹林和水杨酸血药浓度达峰时间分别为10～20 min和0.3～2 h，一般口服阿司匹林肠溶片对普通剂型来说其吸收延迟3～6 h。

氯吡格雷选择性抑制ADP与血小板受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷还能阻断其他激动剂通过释放二磷酸腺苷ADP导致的血小板聚集。氯吡格雷75 mg，1次/d口服，抑制作用逐渐增强，并在3～7 d达到稳态。

尿激酶是纤溶酶原激活剂，使无活性的纤溶酶原释放出有活性的纤溶酶，从而起到溶栓的作用；尿激酶还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集。尿激酶停用数小时后，纤溶酶活性即可恢复至正常水平，但纤溶过程仍会持续，血浆纤维蛋白和纤维蛋白原水平的降低以及它们降解产物的增加可持续12 h以上，甚至24 h以上。由此可看出尿激酶溶栓同时亦可降低全血黏度，抑制血小板聚集，降解多种血浆蛋白，使凝血-纤溶系统保持平衡，阻止和预防新血栓形成。

3.3 治疗TIA的机制控制颈动脉易损斑块是治疗非心源性TIA的关键。而且目前关于颈动脉易损斑块脱落导致的TIA的研究也正日趋增多［7］。微栓子监测广泛用于缺血性脑血管病的检查。有症状颈动脉狭窄患者的微栓子信号阳性率明显高于无症状颈动脉狭窄患者［8］，微栓子是卒中或 TIA患者复发的显著独立预测因子［9-10］。我国TIA 患者微栓子检出率亦较高［11］。小剂量尿激酶溶栓作用虽弱，但可溶解血管中的微栓子，从而对TIA 起到治疗作用。易损斑块是TIA的危险因素［12］。而软斑和部分混合斑是主要的易损斑块。颈动脉粥样硬化斑块中部分软斑内存在新鲜血栓，可被尿激酶溶解［13］。尿激酶对于软斑效果显著，对部分混合斑有效，尿激酶这一稳定斑块作用，亦是治疗TIA的作用机制之一［14］。

尿激酶静脉给药起效快，且其给药后纤溶过程仍持续较长时间，氯吡格雷口服吸收，平均连续5 d达到稳定的血药浓度［15］，虽然起效和血药浓度达稳态慢，但维持作用时间长，二者结合，在起效时间上能够互补，通过纤溶和抑制血小板聚集双途径，控制TIA发作。阿司匹林和氯吡格雷联合应用，通过不同机制抑制血小板聚集，作用是肯定的，但是，氯吡格雷血药浓度达到稳态需3～7 d，在这期间，患者处于进展成脑梗死的危险期，而且，部分患者存在阿司匹林抵抗［16］，一旦存在阿司匹林抵抗，患者实际相当于单用氯吡格雷治疗TIA，这样就影响了双抗组效果。本研究治疗组在48 h内控制TIA发作上有效率明显高于双抗组，7 d内有效率高于双抗组，最终90 d有效率高于双抗组，可能和上述机制有关。

3.4 出血风险尿激酶在体内经肝脏快速代谢，半衰期≤20 min，不易蓄积，停药数小时后，纤溶酶活性即可恢复正常水平，连续应用不会增加出血风险。尿激酶的溶栓作用与剂量成正比，但出血风险亦与剂量成正比［17］。本研究采用氯吡格雷联合小剂量尿激酶，在研究中未发现脑出血病例，系尿激酶低剂量的原因。

综上所述，氯吡格雷联合小剂量尿激酶控制TIA症状快，安全，减轻患者心理负担。但本研究例数较少，仍需大量样本、多中心的研究。

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