姜远峰 陈永峰 聂晨

重型颅脑损伤（severe traumatic brain injury，sTBI）居全身各部位损伤发生率第二位，病死率（30%～50%）居第一位。重型颅脑损伤发生后的数天内，脑组织损伤持续加重，脑水肿于7～10天最重，脑细胞持续损伤、死亡，被称为继发性脑损伤。减轻重型颅脑损伤后继发性脑损伤的严重程度，降低重型颅脑损伤的死亡率致残率，提改善重型颅脑损伤预后已成为近几年的研究热点。亚低温能否抑制重型颅脑损伤血管内皮生长因子的表达，从而改善重型颅脑损伤预后，尚不明确。本临床实验主要是对上述问题展开初步研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2009年1月—2016年1月我科收治的116例急性重型颅脑损伤患者。其中，男76例，女40例。所有患者全符合：（1）有明确的重度头外伤病史。（2）术前呈昏迷状态，评分（GCS）为3～8分。（3）头外伤后6 h内的颅脑CT提示：脑内血肿伴中线移位＞0.8 cm，手术指征明确，排除怀有身孕、年龄＜18岁和＞65岁、同时伴有多发脏器损伤（如肝脾破裂，需要剖腹探查等）、严重基础疾病（如心脏病、严重的哮喘、肾功能衰竭等）。将其随机分成两组，亚低温治疗组52例，男30例，女性22例，年龄18～60岁；常规治疗组64例，男46例，女18例，年龄19～56岁；两组患者在年龄、入院时伤情、入院时意识状态、颅脑CT及开颅手术治疗等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

根据患者受伤病史及颅脑CT诊断明确并随机分组。常温组行开颅去骨瓣减压术+颅内血肿清除术+气管切开术，术后必要时给予呼吸机辅助呼吸；术后常规吸氧、抗生素、甘露醇呋塞米脱水、止血、营养神经等对症支持疗法。亚低温组在常温组治疗的基础上采用亚低温治疗。采用半导体降温毯，温度设置33～35℃。应用冬眠肌松合剂（阿曲库铵200 mg，氯丙嗪100 mg，异丙嗪100 mg，0.9%氯化钠250 ml）持续静脉滴注，亚低温治疗4 d后自然复温。

1.3 血清VEGF检测

所有患者急诊开颅去骨瓣减压术+颅内血肿清除术+气管切开术后1周采静脉血5 ml。所有血标本以无菌无抗凝试管留取，室温内放置约20 min，血液凝固后于3 000 r/min，离心10 min，分离血清置于20℃冰箱保存。血清VEGF测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）法[试剂盒由晶美生物工程（北京）有限公司提供]集中检测，VEGF浓度与A450 nm吸光度值呈正比，由标准曲线求出标本中的VEGF浓度，采用ELISA自动读数仪读出数据。

1.4 监测指标

（1）两组患者均于开颅去骨瓣减压术+颅内血肿清除术+气管切开术后1周监测VEGF。（2）入院时、亚低温治疗2周后进行GCS评分，治疗6个月后采用格拉斯哥预后评分（GOS）评定患者预后。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术后1周血清VEGF表达水平

通过检测得到亚低温治疗组和常规治疗组患者术后1周时血清VEGF表达水平（表1）。结果显示：两组患者的术前VEGF表达水平对比，差异无统计学意义（P=0.382）。亚低温治疗组患者的术后1周血清VEGF表达水平低于常规治疗组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

2.2 治疗后6个月的GOS评级情况

采用格拉斯哥预后评级标准（GOS）比较，亚低温治疗组和常规治疗组患者治疗6个月后的治疗效果。比较两组患者伤后6个月的GOS评级，亚低温治疗组的预后优于常规治疗组（P=0.007），恢复好神志清楚或轻度运动障碍的比例增加，完全运动障碍和植物人比例减少。见表2。

3 讨论

近年低温脑保护被广泛应用于颅脑损伤等疾病的动物和临床研究，目前已被证实具有减轻炎性损害、促进细胞存活、改善神经功能、提高生存率等作用。很多文献证实亚低温对创伤性损伤的脑组织产生脑保护作用有复杂的机理[1-3]，但是未见文献有报道亚低温对重型颅脑损伤患者VEGF的影响。

重型颅脑损伤的脑水肿是导致脑出血患者病情加重和致残的重要原因。对重型颅脑损伤脑水肿的发生、发展机制的研究是目前临床医师关注的热点之一。

新世纪以来，亚低温治疗在临床治疗中逐步被重视，可应用于急性脑卒中[4]、重度颅脑外伤[5]、心肺复苏后脑细胞的保护[6-7]、缺血缺氧性脑病[8]、心肺肾脏等器官移植[9]等疾病的治疗，治疗方法也不断更新。国际上将轻度低温（33～35℃）、中度低温（28～32℃）统称为亚低温，主要有全身或局部体表物理降温、血管内灌注、体外循环降温等方法。亚低温治疗不仅仅要考虑开始时间，而且要注意持续时间对疗效也具有重要价值。

重型颅脑损伤脑水肿，脑水肿加重脑组织缺氧，低氧很快诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达，目前已被证实，VEGF具有血管通透作用，表达的VEGF能使组织液外渗，加重脑水肿，脑水肿又加重脑组织缺氧，形成恶性循环，增加重度颅脑损伤患者死亡率致残率，本临床实验表明亚低温组VEGF的表达都低于常温对照组。Fischer等离体实验表明在氧含量正常的情况下，低温不影响VEGF的表达，但在缺氧的条件下，低温会降低VEGF的表达。亚低温抑制了VEGF的表达也就意味着VEGF引起的血管通透性减少，稳定了血脑屏障，减少血浆外渗，减轻脑水肿，由此亚低温抑制VEGF的表达可能也是亚低温能减轻脑水肿的机制之一。

表1 术后1周血清VEGF表达水平（±s，pg/ml）

表1 术后1周血清VEGF表达水平（±s，pg/ml）

人数 52 64术前 240.500±4.127 246.100±4.679 0.382术后1周 343.000±4.427 550.200±5.299 ＜0.001

表2 治疗后6个月的GOS评级情况比较 [n（%）]

[1]张坤，张宏义，王东春，等. 亚低温对脑损伤大鼠海马神经元自噬相关蛋白表达的影响[J]. 中华创伤杂志，2016，32（2）：166-170.

[2]Yah Y，Tang W，Deng Z，et al. Cerebral oxygen metabolism and neuroelectmphysiology in a clinical study of severe brain injury and mild hypothermia[J]. J Clin Neurosci，2010，17（2）：196-200.

[3]Szczygielski J，Mautes AE，Schwerdtfeger K，et al. The effects of selective brain hypothermia and decompressive eraniectomy on brain edema after closed head injury in mice[J]. Aeta Neuroehir，2010，106 Suppl：225-229.

[4]Yenari MA，Han HS. Neuroprotective mechanisms of hypothermia in brain ischaemia[J]. Nat Rev Neurosci，2012，13（4）：267-278.

[5]Konstantinidis A，Inaba K，Dubose J，et al. The impact of nontherapeutic hypothermia on outcomes after severe traumatic brain injury[J]. J Trauma，2011，71（6）：1627-1631.

[6]王煜. 亚低温治疗对心搏骤停心肺复苏患者预后影响[J]. 中华急诊医学杂志，2010，19（11）：1209-1211.

[7]袁伟，李春盛. 亚低温治疗在心肺脑复苏中的应用与研究进展[J].中华危重病急救医学，2016，28（12）：1165-1169.

[8]Shankaran S，Pappas A，McDonald SA，et al. Childhood outcomes after hypothermia for neonatal encephalopathy[J]. N Engl J Med，2012，366（22）：2085-2092.

[9]肖琦，叶啟发，夏志平，等. 亚低温在减轻缺血再灌注损伤中的研究进展[J]. 中华器官移植杂志，2017，38（4）：250-255.