汪学昌 段婧

[摘要] 目的 探讨盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床效果及免疫功能效果。 方法 本文选择我院2013年5月～2017年12月收治的33例患者，所有患者均口服盐酸埃克替尼治疗。观察患者临床疗效、免疫功能、不良反应及生存期。 结果 Ⅲ B期有效率33.33%，控制率为83.33%，高于Ⅳ期29.63%和70.37%（P<0.05）。治疗后，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均较治疗前明显升高，而CD8+较治疗前明显下降（P<0.05）。治疗后不良反应为皮疹39.4%（13/33），恶心、呕吐30.3%（10/33），腹泻21.2%（7/33），食欲下降24.2%（8/33），口炎12.1%（4/33），不良反应较轻，予以对症处理后均缓解。29例（87.88%）存活，其中ⅢB期5例，Ⅳ期24例。中位生存期为32个月（95%可信区间20～39个月）。 结论 盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效显著，可有效改善患者免疫功能，延长患者生存期限，安全性高，值得推广应用。

[关键词] 盐酸埃克替尼;晚期非小细胞肺癌;免疫功能;生存期

[中图分类号] R734.2          [文献标識码] B          [文章编号] 1673-9701（2018）36-0067-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effects of icotinib hydrochloride in patients with advanced non-small cell lung cancer and its effect on immune function. Methods Thirty-three patients admitted to our hospital from May 2013 to December 2017 were treated with oral icotinib hydrochloride. The clinical efficacy， immune function， adverse reactions and survival time of the patients were observed. Results The effective rate of stage Ⅲ B was 33.33%， and the control rate was 83.33%， which was higher than those of stage Ⅳ（29.63% and 70.37%）（P<0.05）. After treatment， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher than those before treatment， while CD8+ was significantly lower than that before treatment（P<0.05）.The adverse reactions after treatment were 39.4% （13/33） for rash， 30.3% （10/33） for nausea and vomiting， 21.2%（7/33） for diarrhea， 24.2% （8/33） for loss of appetite， and 12.1% for stomatitis（4/33）， which were all mild，and alleviated after symptomatic treatment. 29 cases（87.88%） survived， including 5 cases in stage Ⅲ B and 24 cases in stage Ⅳ.The median survival time was 32 months （95% confidence interval 20 to 39 months）. Conclusion The clinical efficacy of icotinib hydrochloride in the treatment of advanced non-small cell lung cancer is significant， which can effectively improve the immune function of patients，prolong the survival period of patients， and has high safety.It is worthy of promotion and application.

[Key words] Icotinib hydrochloride; Advanced non-small cell lung cancer; Immune function; Survival

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是临床中常见恶性肿瘤，占所有肺癌的80%以上[1]。NSCLC主要包括大细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌，癌细胞生长分裂较慢，扩散转移较晚[2]。75%的NSCLC患者在确诊时已进入中晚期，失去最佳手术治疗机会，5年生存率较低，是我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的首位疾病，严重威胁患者生命安全[3]。患者临床中以胸部胀痛、咳嗽、痰血、低热、疲乏、体重下降、食欲减退及呼吸困难等为主要表现[4]。

临床中，NSCLC标准化疗临床有效率低，患者中位生存期仅为10个月[5]。因此，如何提高NSCLC患者的临床治疗效果，延长患者生存期限，改善患者生存质量成为该领域的研究热点内容[6]。随着个体化治疗的不断研究发展，表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向药物治疗在临床中被广泛关注应用，对延长患者生存期限、改善预后、减少不良反应等方面均具有一定的临床价值[7]。盐酸埃克替尼属于高效特异性EGFR-TKI，是我国自主研发的小分子靶向抗癌药物，安全性高[8]。我院于2013年5月～2017年12月共收治晚期NSCLC患者33例，采用盐酸埃克替尼进行治疗，旨在为此类患者的临床治疗提供科学理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院2013年5月～2017年12月收治的33例晚期NSCLC患者作为观察对象。观察组中男22例，女11例;年龄35～80岁，平均（58.37±17.81）岁;吸烟25例，不吸烟8例;TNM 分期：Ⅲ B期6例，Ⅳ期27例;组织学分型中3例腺鳞癌，30例腺癌。随访时间：6～43个月，平均（20.43±6.61）个月，无失访患者，随访率为100.00%。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①临床表现为疲乏、体重减轻、食欲下降等表现，出现呼吸困难、咳嗽、咯血等局部症状，经组织学或细胞学检查证实;②肿瘤TNM分期ⅢB～Ⅳ期;③首诊为该病，且未采用介入治疗及放射治疗等其他靶向治疗;④所有患者均知情同意，并完成所有治疗、检测及随访。排除及剔除标准：①肿瘤TNM分期Ⅰ～Ⅲ A期;②肺癌转移至其他脏器者;③诊断为该病，但已经采用介入治疗及放射治疗等其他靶向治疗者;④心、肝、肾等脏器严重功能障碍或多器官功能衰竭;⑤伴有免疫系统疾病、凝血功能障碍或严重感染者;⑥无法完成整个研究的任一环节者。

1.3 治疗方法

所有患者均口服盐酸埃克替尼（浙江贝达药业有限公司，国药准字H20110061，规格125 mg），125 mg/次，每日3次。用药持续至患者不能耐受或肿瘤进展而终止，治疗过程中均不接收行放、化疗或其他抗肿瘤治疗。

1.4 观察指标

所有患者分别于治疗前及治疗后4周进行评估。

1.4.1 临床疗效  观察所有患者临床疗效、治疗前后免疫功能、不良反应及治疗后总生存期等。疗效评价标准使用WHO的实体瘤疗效评价标准（RECIST）[9]，包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。有效率为（CR+PR），控制率为（CR+PR+SD）。

1.4.2 免疫功能檢测  抽取外周静脉血5 mL置于肝素抗凝管中，6 h 内测定外周血CD3+、CD4+及CD8+水平。采用贝克曼公司流式细胞仪检测，严格按照说明书进行操作。

1.4.3 不良反应  不良反应根据抗癌药物常见毒副反应分级标准（NCI-CTC 3.0）进行评定分级[10]，分为0～Ⅳ级。

1.5 随访

所有患者结束治疗后评估后，采用电话或门诊复查等方式进行随访。评估所有患者的生存期（PFS）。随访至患者死亡或2017年12月31日为止。

1.6 统计学处理

采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以频数（%）表示，组间比较采用χ2或Fisher精确概率法。α=0.05为检验水准，P<0.05为差异有统计学意义。采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，并计算中位生存期。

2 结果

2.1 治疗后临床疗效比较

治疗后Ⅲ B期患者临床有效率为33.33%，控制率为83.33%，均明显高于高于Ⅳ期患者的有效率29.63%和控制率70.37%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 治疗前后免疫功能比较

治疗后，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均较治疗前明显升高，而CD8+较治疗前明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 不良反应

本组33例患者均未出现因药物相关不良反应而终止治疗，皮疹发生率39.4%（13/33），恶心、呕吐发生率30.3%（10/33），腹泻发生率21.2%（7/33），食欲下降发生率24.2%（8/33），口炎发生率12.1%（4/33）。不良反应较轻，予以对症处理后均缓解。

2.4 生存期

随访至2017年12月31日为止，29例（87.88%）存活，其中Ⅲ B期5例，IV期24例。中位生存期为32个月（95%可信区间20～39个月）。

3 讨论

肺癌是我国发病率高、死亡率高的恶性肿瘤，大气污染、电离辐射、肺部感染及吸烟等均考虑为危险因素[11]。近年来，肺癌发病率呈不断上升趋势，NSCLC是最为常见的类型;确诊多为晚期患者，手术机会少，传统化疗可将其1年生存率有所提高，但治疗效果仍不理想，药物不良反应及耐药性等问题的出现，严重影响患者生活质量，威胁人类的生命健康安全[12]。有研究显示，在此基础上给予肿瘤靶向药物辅助治疗，可取得一定的临床效果。

EGFR-TKI属于肺癌靶向治疗代表药物之一，近年来广泛用于治疗NSCLC，为NSCLC的临床治疗提供了新的思路[13]。EGFR属于跨膜的酪氨酸激酶受体，是表皮生长因子细胞增殖及信号传导受体，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞等表面，与肿瘤细胞的增殖及转移等具有一定的相关性[14]。EGFR-TKI对细胞内EGFR酪氨酸激酶区产生作用，有效结合受体TK区的ATP位点，使酪氨酸激酶磷酸化及下游传导信号等受到抑制，肿瘤细胞增殖浸润等受到阻断，促进细胞凋亡，最终达到抵抗肿瘤的目的[15]。盐酸埃克替尼即凯美钠，是我国自主研发的第一个小分子靶向药物及EGFR-TKI，具有特异性、高选择性等特点，以表皮生长因子受体激酶为靶点，作用于机体癌细胞，抑制三磷酸腺苷与EGFR-TKI结合，活性下降，信号阻滞;自然杀伤细胞被激活，巨噬细胞吞噬功能增加，T细胞分类受到一定影响，最终发挥细胞免疫功能[16]。另一方面，盐酸埃克替尼可使白细胞介素2等分泌增加，促进体液免疫作用，对患者生存期限的延长具有一定的临床意义。最后，盐酸埃克替尼价格低廉，易于被接受。

本研究結果显示，Ⅲ B期有效率、控制率高于IV期，中位生存期为32个月（95%可信区间20～39个月）。T淋巴细胞亚群主管细胞免疫，具有抵抗病毒和调节免疫系统功能的作用。其细胞功能取决于T淋巴细胞总值（CD3+）及其亚群（CD4+、CD8+）的相对组成。正常情况下，亚群间互相拮抗达到平衡;当免疫失衡，细胞数及比值发生紊乱，则易引发疾病。本研究治疗后的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均较治疗前明显升高，而CD8+较治疗前明显下降，提示盐酸埃克替尼可有效促进患者细胞免疫功能的恢复。

盐酸埃克替尼的不良反应主要体现在皮肤毒性反应、消化道反应等方面，临床中应全面了解后，给予正确的用药指导[17]。本研究治疗后共11例（33.33%）出现不良反应，主要表现为皮疹、腹泻、恶心呕吐和食欲下降。考虑原因为，盐酸埃克替尼仅作用于EGFR，对其他激酶无抑制，可有效保证机体正常生命活动，提高患者耐受性。

综上所述，盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效显著，可有效改善患者免疫功能，延长患者生存期限，安全性高，值得推广应用。

[参考文献]

[1] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines for patients. non-small cell lung cancer[J]. Cancer，2015，1：23.

[2] 张艳苗，顾玉海.低氧微环境与非小细胞肺癌关系的研究进展[J].临床肺科杂志，2012，22（4）：746-749.

[3] Russo A，Franchina T，Ricciardi GR，et al.A decade of EGFR inhibition in EGFR-mutated non small cell lung cancer（NSCLC）：Old successes and future perspectives[J].Oncotarget，2015，6（29）：26814-26825.

[4] 朱敏，任雁宏，刘艳，等.非小细胞肺癌脑膜转移的临床病理特征及预后分析[J].中国肺癌杂志，2016，19（8）：533-538.

[5] 鲍健，孙媛媛，葛磊，等.化疗联合CIK输注对晚期NSCLC患者T细胞亚群及生存的影响[J].安徽医药，2014，18（12）：2356-2360.

[6] 李元明，刘文博，李超，等.恩度联合培美曲塞治疗中晚期非小细胞肺癌临床疗效及对患者生活质量的影响[J].山东医药，2017，57（22）：63-65.

[7] Mitsudomi T，Morita S，Yatabe Y，et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor（WJTOG3405）：An open label， randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2010，11（2）：121-128.

[8] Giamas G，Man YL，Hiner H，et al. Kinases as targets in the treatment of solid tumors[J]. Cell Signal，2010，22（7）：984-1002.

[9] 杨学宁，吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准—RECIST[J].循证医学，2004，4（2）：85-90.

[10] 李晓汶.参胶芪对缓解晚期肺癌化疗毒副反应的临床研究[D].南京中医药大学，2014.

[11] 支修益，石远凯，于金明.中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）[J].中华肿瘤杂志，2015，37（1）：67-78.

[12] 孟凡影，孙惠昕.非小细胞肺癌与心理社会应激因素的关系[J].解放军预防医学杂志，2016，34（6）：843-845，848.

[13] 聂磊，李雅，邹春芳，等.盐酸埃克替尼治疗非小细胞肺癌疗效观察[J].癌症进展，2016，14（11）：1153-1155.

[14] Benderra MA，Aspeslagh S，Postel-Vinay S，et al.Acquired EGFR mutation as the potential resistance driver to crizotinib in a mET-mutated tumor[J].J Thorac Oncol，2016，11（2）：e21-23.

[15] 李曦，秦娜，王敬慧，等.盐酸埃克替尼治疗EGFR突变状态明确的晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国肺癌杂志，2015，18（12）：734-739.

[16] Yao SY，Qian K，Wang RT，et al. Comparison of the efficacy and safety of icotinib with standard second-line chemotherapy in previously treated advanced non-small cell lung cancer[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2015，18（6）：369-373.

[17] 朱颖，江波，涂长玲，等.盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].现代肿瘤医学，2016，24（16）：2532-2535.

（收稿日期：2018-09-24）