杨 彬 谢鸿蒙 陈英杰

(重庆医科大学附属儿童医院药学部 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室，重庆 401121)

肾脏在调节体内葡萄糖平衡的过程中发挥重要作用，并逐渐成为治疗糖尿病的新靶点。调控肾小球滤液中葡萄糖重吸收的主要蛋白为钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2〔1，2〕。药理实验提示，抑制SGLT2可以增加尿糖排泄(UGE)，并以葡萄糖依赖的形式降低血糖水平，SGLT2抑制剂代表一类新型治疗2型糖尿病(T2DM)的药物。本文对SGLT2 抑制剂的作用机制，有效性、安全性和潜在的风险等方面进行综述。

1 肾脏调节体内葡萄糖的机制

肾脏通过3种机制参与调解体内葡萄糖平衡：释放葡萄糖进入体内糖循环(糖异生)；从糖循环中吸收葡萄糖满足自身能量需求；从肾小球滤液中重吸收葡萄糖。

1.1肾脏的糖异生 在禁食14～16 h后，几乎一半进入血液循环的葡萄糖来源于储存于肝脏的肝糖原的分解，另外一半来源于肝脏和肾脏的糖异生〔2～4〕。 人类只有肝脏和肾脏含有丰富的葡萄糖6磷酸酶，因此，肝脏和肾脏提供了几乎所有通过糖异生进入血液循环的葡萄糖，在禁食一夜之后，75%～80%进入血液循环的葡萄糖来自肝脏，10%～15%来自肾脏。随着禁食时间的增加，存储于肝脏的肝糖原进一步减少，48 h后，几乎所有释放进入血液循环的葡萄糖都来源于糖异生。因此，随着禁食时间的增加，肾脏糖异生的比例占全部释放入血液循环的葡萄糖的比例逐渐增加〔5〕。

进食后，整体的内源性葡萄糖释放减少约61%，餐后4～6 h肝糖原几乎停止分解。肝脏糖异生减少约82%，葡萄糖不像通常那样释放进入血液循环，而是大部分以肝糖原的形式储存在肝脏，但此时肾脏的糖异生水平实际上增加了几乎2倍，达整个内源性葡萄糖释放总量的60%，可能是因为有效的促进肝糖原的存储〔6〕。

作为激素，胰岛素通常只抑制血糖的释放〔7〕，胰高血糖素只通过促进肝糖原分解刺激肝脏葡萄糖释放〔8〕，儿茶酚胺通常只影响肾脏葡萄糖释放，尽管它也许会通过增加糖异生的基质和抑制胰岛素分泌来影响肝肾葡萄糖的释放〔9,10〕。皮质类激素、生长素和甲状腺激素能长效的刺激肝脏葡萄糖的释放，但对肾脏葡萄糖释放的影响仍需进一步确证。

1.2肾脏对葡萄糖的利用 在禁食一晚后，肾脏所消耗的葡萄糖约占机体所需葡萄糖的10%。进食后，肾脏对葡萄糖的摄取将增加约两倍，然而，肾脏所消耗的葡萄糖占整个机体所需的比例变化很小〔6〕。

1.3肾脏对葡萄糖的重吸收 正常情况下，肾小球每天过滤约180 L血液。尽管24 h内的人体平均血糖浓度约为5.5 mmol/L(100 mg/dl),但是每天几乎有180 g的葡萄糖被肾小球过滤。对于一个健康的个体来说，这些过滤的葡萄糖几乎全部被重吸收进入血液循环，因此，健康人的尿液几乎是没有葡萄糖的。另外，肾脏每天要通过糖异生生成15～55 g葡萄糖，同时也要代谢掉25～35 g葡萄糖。因此，从葡萄糖的消耗来看，肾脏对葡萄糖的重吸收是肾脏调节血糖平衡的主要作用机制。因此，干预肾小管对葡萄糖的重吸收也许会对体内的血糖平衡产生重大的影响。

从肾小球滤液中重吸收葡萄糖主要是通过近曲小管的SGLT来调控。SGLT 家族包含6个成员〔11〕：SGLT1、SGLT2、SGLT4、SGLT5、SGLT6、SMIT1。动物模型发现，约90%的葡萄糖重吸收是通过SGLT2实现的，SGLT2是一种高容量、低亲和力的葡萄糖转运载体，只存在于近曲小管S1段和S2段的上皮细胞表面〔12〕。SGLT2以1∶1 的比例转运钠离子和葡萄糖〔13〕。剩下的约10%葡萄糖由SGLT1转运，SGLT1是一种高亲和力、低容量的葡萄糖/半乳糖转运载体，存在于近曲小管S3段的上皮细胞表面〔14〕，也存在于小肠和其他组织〔13〕。在近曲小管通过SGLTs重吸收的葡萄糖经由近曲小管上皮细胞的葡萄糖转运蛋白(GLUTs)作用释放进入血液循环〔15〕。

对肾脏重吸收葡萄糖的过程研究发现，葡萄糖经肾小球滤过，导致血糖水平增加，肾小球滤液中的葡萄糖总量呈直线上升，从肾小球滤液中重吸收的葡萄糖也直线增加，直至达到肾小管的最大重吸收量(Tm)。血糖浓度通常被用来作为肾糖阈的参考，正常成年人的血糖浓度约为11.0 mmol/L(200 mg/dl)，其滤过率为260～350 mg·min·1.73 m-2。一旦血糖浓度达到肾糖阈，从肾小球滤液中重吸收的葡萄糖将减少，与此同时，经由尿液排泄的过量葡萄糖将增加。肾小球滤液中的葡萄糖从全部重吸收到过量葡萄糖从尿液排出这一过程，可以用来解释肾小球滤过率的变化和不同个体之间葡萄糖重吸收能力不同。

2 SGLT2抑制剂

1835年，人类从苹果树的根皮中分离得到了第一个非选择性SGLT1和SGLT2抑制剂根皮苷〔16〕。 它能够增加糖尿，降低高血糖，并使切除了部分胰岛的T2DM动物模型的胰岛素敏感性规律化〔17〕。但由于其一系列的缺点使得它并未能开发成为治疗糖尿病的药物。如其非选择性抑制肠刷状缘的SGLT1，从而导致葡萄糖-半乳糖吸收不良而引发腹泻〔18〕，更重要的是，根皮苷在肠道难以吸收并且容易水解为根皮素，而根皮素能阻碍GLUTs、SGLT1发挥作用，这可能会引发其他组织的糖吸收紊乱〔19〕。因此，为了克服根皮苷的这些缺点，一系列选择性的SGLT2抑制剂被开发出来〔20〕，早期的 SGLT2抑制剂Remogliflozin〔21〕和 Sergliflozin〔22〕，虽然对于 SGLT2的选择性分别为SGLT1的296和395倍，但仍然会影响到位于内脏的葡萄糖苷酶〔23〕，并且具有相对短的半衰期〔24～26〕。研究显示C-芳基葡萄糖苷类SGLT2抑制剂达格列净(Dapagliflozin)具有高效的SGLT2亲和力和较长的半衰期(13.8 h )〔27〕，而较长的半衰期可以每日给药一次即可控制血糖，此外Dapagliflozin还是一种高效的 SGLT2抑制剂，其对 SGLT2的选择性是 SGLT1的3 000倍，另外，Dapagliflozin对SGLT2的抑制活性是根皮苷的32倍〔28〕。

SGLT2抑制剂有很多优点，不像促胰岛素分泌剂和胰岛素增敏剂，SGLT2抑制剂的作用机制与胰岛β细胞无关，不会随着胰岛β细胞功能的丧失而减弱疗效，只是降低肾糖阈而不是阻断肾糖阈使得低血糖风险很低，实际上在临床实验中，使用SGLT2抑制剂几乎不会导致低血糖风险的增加。更重要的是，由于SGLT2抑制剂促使糖尿的排泄，带走多余的热量，从而有利于减轻糖尿病患者的体重，已有研究报道，使用Dapagliflozin 治疗1个月后，糖尿病患者体重能减轻2.5～3.4 kg〔29〕，

2.1已上市SGLT2抑制剂 经过多年的研究，目前已有两个SGLT2抑制剂上市。2013年3月，卡格列净(Canagliflozin)成为第1个经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市的SGLT2抑制剂，其剂量为100 mg/d或300 mg/d。2014年1月，FDA批准Dapagliflozin 上市用于治疗T2DM〔30〕，作为第2个经FDA批准的SGLT2抑制剂，Dapagliflozin早在2012年就被欧洲药品管理局批准作为辅助用药，联合其他抗糖尿病药物，包括胰岛素，用于治疗T2DM〔30〕，其剂量为5 mg/d或10 mg/d。

2.2药代动力学 在肾功能良好的情况下，Dapagliflozin 每天10 mg可以控制尿糖量在60～80 g/d。非糖尿病患者单次使用Dapagliflozin 10 mg的生物利用度为78%〔31〕，饮食习惯、性别、年龄种族和体重几乎对Dapagliflozin的药代动力学没有影响，对于轻度、中度和重度肾损伤患者，Dapagliflozin药物暴露分别增加30%、50%和 80%，然而，其降血糖效果却下降，因为SGLT2抑制剂的降血糖能力依赖肾小球的滤过作用，因此，不推荐肾小球滤过率(eGFR)估计值低于60 ml·min-1· 1.73 m-2的患者使用Dapagliflozin〔32〕。对于轻、中度肝损伤患者，Dapagliflozin的药代动力学与肝正常患者相似，但是对于重度肝损伤患者，其药物暴露增加，因此，初始剂量推荐使用5 mg〔33〕。Dapagliflozin主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢生成无活性的3-氧代葡萄糖苷酸代谢物，然后通过尿液(约75%)和肝脏排泄。Dapagliflozin与二甲双胍、吡格列酮、西他列汀、格列美脲、伏格列波糖、氢氯噻嗪、布美他尼、缬沙坦、辛伐他汀、地高辛、华法林和利福平等药物不存在药物相互作用。Dapagliflozin与利福平合用会导致其曲线下面积(AUC)降低22%，与辛伐他汀合用会增加19%〔34～36〕。

2.3药效学和临床研究 每一个进入Ⅲ期临床研究的SGLT2抑制剂都被证明能有效控制T2DM患者血糖，并且能在一定程度上减轻患者的体重〔37～40〕。在单独给药或与其他口服抗糖尿病药物或胰岛素联合给药的随机对照实验中证明，Dapagliflozin能够有效降低T2DM患者的糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)〔41〕。不管是对于短期糖尿病患者(≤10年)还是长期糖尿病患者(>10年)，Dapagliflozin都能取得相似的降血糖疗效〔42〕，Dapagliflozin的降血糖作用起效快，并且可持续12～24 w。在一个Ⅲ期临床研究中发现，几乎每一个病人都反映Dapagliflozin的降血糖效果可以很好地保持约6个月至1年〔43〕。与胰岛素联合其他的1～2种口服降血糖药相比，Dapagliflozin(10 mg/d)可以减少胰岛素的剂量从平均77 U/d降到10 U/d〔44〕，在另一项研究中，当加入Dapagliflozin后，即使胰岛素的剂量减少一半也可以很好地控制T2DM患者的血糖水平〔45〕。

与安慰剂或其他可增加体重的降血糖药如二甲双胍、格列吡嗪等相比，无论是单一用药还是联合用药，Dapagliflozin都能在控制T2DM患者血糖水平的同时降低其体重〔46〕，平均降低2～3 kg，并能维持6～24个月。体重减轻主要发生在腰部位置，进一步的研究发现，体重减轻是脂肪组织，特别是内脏脂肪组织减少的结果〔41〕。

2.4对心血管的影响 研究证明，临床长期使用SGLT2抑制剂能够在控制血糖的同时减轻体重，这在很大程度上可以帮助毛细血管和大血管保持健康〔47〕。除了控制血糖和减轻体重，SGLT2抑制剂所带来的糖尿的增加能够引起轻微的渗透性利尿，约300 ml/d〔29〕，这种利尿作用至少在一定程度上有利于血压的控制。Dapagliflozin单独用药或联合其他抗糖尿病药物治疗，可以持续的降低糖尿病伴高血压患者的收缩压约3～5 mmHg，更小更温和的舒张压减少也已被临床所证实〔46〕，其他的SGLT抑制剂也由于其微弱的利尿作用而产生相应的收缩压降低，并且不会导致低血压〔48〕。

尽管SGLT抑制剂不能直接影响脂代谢，但是初步研究发现其对三酰甘油的循环有细微的降低，降低低密度胆固醇，增加高密度胆固醇，且不会改变二者的相对比例，尽管目前还不能确定这是否具有临床意义，也不确定这是否是SGLT1和SGLT2抑制剂带来的影响，但是，至少糖-脂肪酸循环和血液黏稠度受到了影响〔49〕。

对FDA所要求的降血糖新药的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的恶性心血管不良事件发现，Dapaglifloxin 和 Canagliflozin所导致的恶性心血管不良事件相对较少，血糖降低、体重减少、血压降低等优点都能促使心血管不良事件减少〔50〕。尽管没有1种SGLT抑制剂在预批准项目中表现出心血管方面的安全性，但全都在长期的临床研究中证明了其安全性〔51〕。

2.5安全性 临床研究中SGLT抑制剂单独给药或与二甲双胍或吡格列酮联合给药并不会增加低血糖风险，也未见相关的严重不良反应报告。但是，与磺酰脲类或胰岛素联合给药，SGLT抑制剂能增加低血糖风险〔36〕，因此，作为预防，当加入SGLT抑制剂的时候可以考虑减少磺酰脲类或胰岛素的剂量。SGLT抑制剂降低血糖的作用似乎是一个自我抑制的过程，当血糖浓度低到一定值时，剩下的SGLT2和SGLT1激活，几乎可以重吸收所有被肾小球滤过的葡萄糖，从而阻止进一步的血糖过低〔52〕。因此，SGLT1就相当于一个安全网防止血糖低于正常值。SGLT2抑制剂的这一防止血糖浓度过低的自我抑制作用能阻止这些药物的滥用。

SGLT抑制剂的使用伴随着额外的尿糖排泄，这也许会增加泌尿系统感染的概率，而且渗透性利尿所引发的体液丢失可能会造成低血容量症、低血压和脱水等症状。一系列研究显示，Dapagliflozin、Canagliflozin、Empagliflozin和 Ipragliflozin等SGLT抑制剂会增加患者(尤其是女性)约1倍的泌尿系统感染概率，这些感染可以自愈或通过常规抗感染治疗得以康复；无症状性菌尿在血糖控制不佳的糖尿病患者比较常见，但对于按照标准治疗的患者，发生严重尿路感染或肾盂肾炎的风险并未增加〔53,54〕。 在Dapagliflozin的临床研究中发现低血容量症和低血压症状几乎很罕见，并没有预想中的那么严重，而且使用Dapagliflozin治疗所引起的渗透性利尿可能会有助于减轻吡格列酮所带来的外周性水肿〔55〕。

尽管临床研究没有发现Dapagliflozin有致突变或致癌的作用，但是在整个研究过程中发现乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌的发生率有所增加〔56〕。只要临床试验中对患者进行频繁和彻底的观察，就能通过快速的体重减轻在早期发现乳腺肿瘤，排尿困难往往预示着前列腺的问题，而不明原因的血尿则提示可能会有膀胱癌的发生。这些肿瘤绝大部分都能在早期的治疗阶段发现，并且能通过药物治愈。

综上，SGLT2抑制剂不仅能降低血糖，而且还能改善诸如肥胖和高血压等糖尿病并发症，其独特的非胰岛素依赖性使得其可以作为其他抗糖尿病药物治疗失败的补充。因此，SGLT2抑制剂是一类极具潜力的抗糖尿病药物。