戴冬君　 周健

發明历史与现状

磺酰脲类药物属于胰岛素促泌剂，可刺激机体分泌胰岛素，降糖效果显著，但发生低血糖风险较高。为克服其缺陷，研究者们着手研究非磺酰脲类胰岛素促泌剂，并于1985年合成了AGEE388，这就是格列奈类药物的前身。1998年，作为胰岛素促泌剂，首款非磺酰脲类（格列奈类）药物瑞格列奈在美国上市，2000年在中国上市。瑞格列奈的同类药物那格列奈和米格列奈随后相继进入我国市场。

格列奈类药物已上市多年，但它在国内外2型糖尿病患者中的应用情况并不一致。我国2型糖尿病患者胰岛素分泌障碍特点明显，而欧美2型糖尿病患者胰岛素抵抗特点更明显，因此，格列奈类药物在我国的应用更为广泛。

格列奈类药物作用机制

格列奈类药物是通过与胰岛B细胞膜上的特异受体结合，抑制钾离子外流，促进钙离子内流，促使含有胰岛素的囊泡与细胞膜融合，通过胞吐作用向膜外释放胰岛素。因此，格列奈类药物更适用于本身胰岛功能尚可的2型糖尿病患者，而1型糖尿病患者因为胰岛细胞已经基本失去分泌功能则不适用。该类药物与常用降糖药磺酰脲类的作用机制有相同之处，但两者所结合的具体位点并不相同，因此两者的作用各具特点，格列奈类药物具有“快开快闭”的特点，即吸收快、起效快以及失效快、发生低血糖风险低。

格列奈类药物的优势

起效快、效果好 口服瑞格列奈可被快速完全吸收，30～60分钟血浆内药物浓度达到峰值，米格列奈的达峰时间更短（15分钟左右），起效迅速。众多临床试验显示，格列奈类药物在降低餐后高血糖、减少日内血糖波动方面的作用毋庸置疑，在长期血糖控制方面亦与经典降糖药二甲双胍相当。

不良反应少 格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加，但其低血糖症的发生频率比磺脲类药物更低。此外，格列奈类药物亦可引起上呼吸道感染、头痛乏力、胃肠道症状、肝酶升高等，但很少见，且很少有不良反应严重到需要患者停药。

肾功能不全患者可使用 格列奈类药物在体内主要通过肝酶系统氧化代谢，随胆汁排出体外，不增加肾脏负担，亦不会因药物在体内蓄积而引起低血糖。在2型糖尿病合并肾病以及老年患者等肾脏功能下降的人群中，格列奈类药物较为适合，特别是瑞格列奈。

格列奈药物之间的差异

目前上市的格列奈类药物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，三者特色类似，但稍有差异。

降糖效果 瑞格列奈起效较慢，作用时间长，除了餐后血糖外，对空腹血糖亦有影响;米格列奈起效最快，作用时间短，降低餐后血糖的作用明显。

安全性 低血糖发生率由高到低是瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

对体重的影响 三者对体重的影响均较小。

对受体的特异性 由于米格列奈对受体的特异性更高，心血管受到影响的可能性更低，米格列奈可能更适用于患有冠心病的2型糖尿病患者。

格列奈类药物用法及禁忌证

格列奈类药物需在餐前即刻服用以达到其降低餐后血糖的作用，即进食服药、不进食不服药。根据《中国2型糖尿病防治指南（2017版）》，它可以单独使用或与其他药物联用，但一般不与磺脲类药物联合使用。某些肝酶抑制剂或激活剂可能影响格列奈类药物排泄。

由于格列奈类药物的作用特点以及代谢特点等因素，它禁用于1型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒、严重肝功能不全以及对本类药物过敏的患者。终末期肾病患者禁用那格列奈。

（周健主任医师每周二下午有专家门诊）