李 洁，刘如秀

（中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

冠心病是重大心血管疾病，具有发病率高、致死率高的特点。《中国心血管病报告2016》指出，因心血管病死亡的居民占城乡居民总死亡原因的首位[1]。因此，让病人得到更有效的预防及治疗，降低心血管疾病病死率，是共同关注的问题。

心脏是高耗能的器官，需要充足的血氧维持其正常的功能，心肌缺血使正常的氧供和氧耗之间失去平衡，引起心肌缺氧，致使高能磷酸化合物合成减少，细胞内的乳酸堆积，细胞功能发生变化，发生心绞痛或心肌梗死，因此心肌缺血也是“代谢性疾病”[2-3]。干预心肌能量代谢，可以为冠心病治疗提供新借鉴。

中医药治疗冠心病是从整体治疗，具有不良反应小、价格低廉、标本兼治等优势，从多靶点、多途径改善患者临床症状，减少硝酸甘油等西药的用量，预防经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再狭窄，提高患者生存质量。研究表明，诸多中药可通过改善心肌细胞能量代谢改善心肌缺血[4]。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞营养感应和生长的中心调控因子。有研究表明mTOR可以通过汇集来源于营养、生长因子、能量和环境胁迫对细胞的刺激信号，进而调控细胞存活与代谢以应对环境变化[5]。因此该文综述了mTOR信号通路在冠心病发生、发展过程中的作用以及中药在其中发挥的调控作用。

1 mTOR构造特性

mTOR由mTORC1、mTORC2组成。mTORC1包含mTOR、raptor和mLST8 3种组分。mTORC2由mTOR、rictor和 mLST8 蛋白构成[6]。

mTOR的上游调节物是Rheb。Rheb是一个具有小GTPase（GAP）的活性蛋白。Rheb-GTP可以直接结合mTOR，是mTOR的正性调节因子，它的活性受其上游TSCl/TSC2复合物的调节。TSC1和TSC2是2个肿瘤抑制基因，其基因产物分别是肿瘤抑制因子TSC1和TSC2。TSC2与TSC1形成复合物进而对mTOR及其下游信号通路产生作用[7]。TSC2是GTPase激活蛋白，作用于Rheb-GTP，使GTP水解，呈现Rheb-GDP状态，是mTOR信号通路的负性调节物质。

mTORC1可以直接受胰岛素、营养素、能量、生长因子、环境等因素的调节，对雷帕霉素很敏感。mTORC1下游有2个蛋白真核细胞翻译启始因子4E结合蛋白1（4E-BP1）与核糖体蛋白S6激酶（S6Ks）。mTORC1可以对其下游底物磷酸化，进而调控细胞的生长、蛋白质的合成、能量代谢及自噬等诸多活动[8]。而mTORC2可依赖其结合蛋白Rictor，对雷帕霉素不敏感，可对AKT/PKB、SGK、PKC起作用，进而调控细胞的周期、能量代谢、细胞的存活、离子的转运及细胞骨架构建等生物活动[9]。

2 mTOR与其相应靶分子

mTOR下游效应器包括两条信号通路，即4EBP1 和 S6Ks。

2.1 4E-BPs mTOR能磷酸化其下游靶蛋白4EBPs，eIF4E是真核细胞翻译启始复合体的亚单位之一，由于低磷酸化的4E-BPs与eIF4E具有较高的亲和力，因此磷酸化的4E-BPs可与eIF4E分离，处于较高磷酸化状态的4E-BP1则可释放出eIF4E，使eIF4G与eIF4E相结合，启动相关mRNA翻译。Ryan J.O.Dowling团队在Science撰文，提出mTORC1/4E-BP调节轴的概念，即能量代谢失调激活mTORC1进而调控4E-BP，造成下游的一系列分子功能改变。该调节轴的存在及其效应得到其他学者的验证。研究表明[5]，4E-BPs是mTORC1影响线粒体生物合成和功能主要的调节因子。在正常细胞中，抑制mTOR降低了ATP5O和TFAM的蛋白水平，并且影响了线粒体DNA含量、线粒体质量和细胞ATP水平。而在4E-BP1/2缺乏的细胞中，mTOR对ATP5O和TFAM抑制作用不明显，同时减弱了由于mTOR的抑制对线粒体生物合成及ATP水平的影响。

2.2 S6Ks mTOR通路下游的另一个靶蛋白是S6Ks。S6Ks蛋白在细胞中有2个基因编码：S6K1和S6K2。诸多研究表明，S6K1可以通过促进相关mRNA的翻译来影响细胞的生长和增殖。S6K1可以直接磷酸化翻译机制的相关组件及关联因子，如核糖体蛋白S6、eIF4B和PDCD4。有学者研究[5]发现，当mTOR被抑制后，可抑制柠檬酸盐。而敲除S6K可以减弱其对柠檬酸盐的抑制作用，从而影响了脂肪酸合成。另有研究表明，mTORC1可以通过S6K1进而激活SREBP1，而其中SREBP1可以促进细胞脂质生成。研究表明，肥胖和糖尿病的小鼠模型中，过度激活mTOR可以增强脂合成代谢[10]。因此，S6Ks是mTOR影响细胞脂质生成的主要调控因子。最新研究表明，mTORC1除了可以通过调控4EBPs依赖的翻译来抑制线粒体相关mRNA的表达外，mTORC1还能通过抑制自噬来抑制线粒体的降解，从而协调翻译和自噬程序。

3 mTOR信号通路与冠心病

mTOR途径在心血管生理学和病理学中起关键调节作用。研究表明，mTOR参与调节胚胎心血管发育和维持心脏功能所必需的重要细胞过程。

越来越多的证据表明，mTOR调控对能量缺乏和缺血心肌细胞。在低等生物和哺乳动物细胞系中，mTORC1在能量剥夺期间被抑制。mTORC1抑制通过减少细胞能量消耗和激活自噬来保存能量状态，从而促进细胞生存[11]。有研究证明mTORC1在心肌细胞能量剥夺和缺血期间通过抑制Rheb23被抑制。在能量缺失的心肌细胞中，通过抑制Atg7激活Rheb/mTORC1信号，进而激活自噬，在体外和体内均促进心肌细胞死亡。这种效应与ATP水平的消耗和错误折叠的蛋白质积累有关。另一方面，抑制Rheb/mTORC1信号传导途径限制了心肌细胞在能量应激过程中的死亡。结果表明Rheb是mTORC1在心肌细胞能量应力过程中的主要调节剂，并且Rheb/mTORC1抑制是通过激活自噬促进存活的适应性细胞应答[12]。在能量剥夺过程中，自噬也通过mTORC1独立进行调节，如AMPK依赖性的Ulk1磷酸化，磷酸化/激活通过GSK-3β的TIP60的激活，依次激活Ulk1108，并且通过Nox4产生ROS内质网。缺血心脏中AMPK激活的抑制也导致自噬下降和缺血性损伤增加。

但mTOR信号通路在再灌注损伤中的作用仍然存在争议。在再灌注期间，mTORC1在心脏中被快速激活。雷帕霉素在局部缺血前施用时通过激活JAK2/STAT3信号传导途径来减少离体和体内缺血再灌注模型中的梗死面积[13]。另一方面，在再灌注阶段之前给予雷帕霉素在局部缺血再灌注过程中没有心脏保护作用[14]。这些结果表明，mTORC1可能在再灌注阶段发挥一定的保护作用。mTORC1可能通过激活PGC-1α，调节mPTP的开放，促进线粒体生物合成，这可能有利于心脏缺血后的恢复。与mTORC1在再灌注损伤期间发挥保护作用的观点一致，最近的研究发现心脏特异性mTOR过度表达可能减少体内缺血再灌注后的慢性心脏重塑。尽管mTOR过度表达对缺血再灌注后急性缺血性损伤的作用未在体内进行评估，但有研究发现在缺血再灌注的离体模型中，mTOR过度表达减少心肌坏死以及心肌炎症，由于其在心肌缺血再灌注损伤中的作用仍然存在争议，因此需要更多的研究来证明。

4 中医药干预mTOR信号通路调控心脏功能

中医药在防治冠心病方面具有独特的优势，能够从多角度、多途径、多环节、多靶点干预冠心病的发生、发展。以mTOR信号通路为切入点，通过调节信号通路来干预心肌细胞的自噬及损伤，改善心肌缺血，为中医药防治冠心病提供新的思路。

白藜芦醇是一种具有抗氧化活性的天然化学物质，取自于中国传统的中药虎杖的根茎。其生物活性广泛，在调节血脂、抗氧化、止咳平喘、对抗细菌以及抗肿瘤方面均发挥着重要作用，此外其还可以对心脑血管系统形成重要的保护作用，备受心脑疾病领域的关注。有研究表明，白藜芦醇其机制可能通过激活AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）、进而抑制mTOR通路，上调自噬指标微管相关蛋白l轻链（LC3-Ⅱ）、自噬相关基因 5（ATG5）、Beclin-1的表达，促进自噬，抑制心肌缺血再灌注损伤，减少心梗的面积，从而保护糖尿病大鼠心肌细胞的生存[15]。

黄芪甲苷（黄芪苷IV）是最常见的中药之一，具有多种生理和药理功能，其中包括心肌缺血性损伤后的保护作用。研究表明，黄芪甲苷对心肌缺血损伤有明显改善作用，不仅可降低心肌梗死的应激程度并可加强心脏收缩力，保护心肌，纠正心衰，其机制可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路发挥作用[16]。

葛根被用作治疗心血管疾病已有上千年的历史。葛根素是一种异黄酮，常被认为是葛根的重要组成成分，在国内临床上广泛用于治疗心力衰竭、心肌缺血、心绞痛、心肌梗死和心律失常。有研究表明，葛根素可以通过AMPK/mTOR信号通路调控自噬，进而抑制心肌肥厚，保护心脏功能[17]。

小檗碱，一种常见的天然异喹啉类生物碱，拥有很强的抗菌作用，作为清热解毒药和抗菌药应用于临床。目前研究发现，小檗碱在治疗糖尿病、代谢性疾病以及心血管疾病中具有广泛的药理作用，主要表现在对抗Ⅱ型糖尿病、抗肥胖症、抗动脉粥样硬化、抗心律失常、扩张血管降压、对心脏的正向肌力作用、抗心肌缺血等。程阔菊[18]也在细胞及动物水平上证实小檗碱可以明显改善心肌肥厚的发生发展，而其机制可能与激活AMPKα2，负性调节mTOR/p70 S6K信号通路，进而改善心肌肥厚有关。

5 展望

综上所述，mTOR在冠心病发病的多个环节中发挥重要调控作用，其功能远远超出了它的能量传感器和调节功能，使其在临床各个学科中都受到了高度关注，尤其在冠心病中的重要性更是不言而喻。由于mTORC1可以调控营养物质和能量感应以及细胞生长，其在肿瘤以及肥胖和糖尿病等疾病中已有较深入的研究，但mTOR信号传导的病理生理学的许多方面仍然不清楚。进一步解析mTOR信号通路、明确其在疾病中的作用机制，对寻找代谢性疾病治疗的新靶点具有重要意义。

中医药在mTOR信号通路中的研究较少，基本集中于其对自噬的调控作用。但mTOR通路能够通过调控RNA翻译、线粒体基因转录或者磷酸化线粒体蛋白来调控线粒体功能，还参与糖酵解通量与线粒体呼吸平衡。mTOR是细胞能量感应的调控因子，其在能量中所发挥的作用不可小觑。因此，在今后的研究中应重视中药对mTOR信号通路的调控作用，探寻其在能量代谢中所发挥的作用，开发出能够在靶组织中激活或抑制mTOR活性的高选择性、高特异性药物应用于临床，最终实现基础研究向临床治疗的转化。