车仙花，王晓雪，姜 哲，陈文倩，张 丹，李朋梅，张相林#

(1.卫生部中日友好医院药学部，北京100029; 2.延边大学附属医院药学部，吉林 延吉 133000)

1 利奈唑胺的作用机制及抗菌活性

利奈唑胺是抑制细菌蛋白质合成的抗菌药物，作用于细菌50 s亚基，与细菌50 s亚基上核糖体RNA的23 s位点结合，阻止形成70 s始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成，发挥抑菌作用，而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制细菌蛋白合成的靶位。利奈唑胺具有的这种独特的化学结构与作用机制，使其不易与其他抗菌药物产生交叉耐药[6]。体外药物敏感试验结果显示，利奈唑胺对几乎所有的致病性革兰阳性菌、非典型病原体、各种分枝杆菌、诺卡菌及革兰阳性厌氧菌均有较好的抗菌活性，但对革兰阴性杆菌不敏感，可能与革兰阴性杆菌的外排机制有关[7]。体外药物敏感试验结果还显示，利奈唑胺对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌在内的葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌、多重耐药肺炎链球菌等有强大的抗菌作用[8]。

2 利奈唑胺的药动学特点

利奈唑胺的化学性质稳定，属于时间依赖性抗菌药物，可通过静脉滴注或口服途径给药；口服后的生物利用度近100%，具有高度的组织穿透力，在肺部、皮肤软组织、骨骼、肌肉及脑脊液中均有较高的药物浓度[9-10]；其血浆蛋白结合率为31%，在成人体内的半衰期为5.5 h，分布容积为40～50 L，每12 h口服给药600 mg后，0.5～2 h达到血药峰浓度(15～27 mg/L)，且对敏感菌有一定的抗菌药物后效应[11]。利奈唑胺不通过人体细胞色素P450酶代谢(即非肝药酶代谢)，给药量的65%经非肾途径清除，30%以原形药随尿液排出体外[3，12-13]。利奈唑胺的主要给药方式有口服和静脉滴注：成人和青少年(>12岁)，每12 h给药600 mg；儿童(0～12岁)，每8 h给药10 mg/kg，连续治疗10～14 d。

3 利奈唑胺致血小板减少症

利奈唑胺的不良反应涉及血液系统、消化系统及神经系统等，其中发生率较高的严重不良反应为血小板减少症[14]。国内外文献报道，因人群和样本量差异，该药致成年人血小板减少症的发生率为2.4%～67.9%不等[15-16]。根据《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014 版)》[17]，血小板计数低于正常值下限(<100×109/L)为血小板减少症。

3.1 高龄

陈超等[18]对208例应用利奈唑胺治疗有效的病例进行回顾性分析，结果显示，发生利奈唑胺相关血小板减少症者59例(占28.37%)，血小板计数低于正常值或基础值的25%者106例(占50.96%)，其中有20例(占9.62%)发生了Ⅲ—Ⅳ度血小板计数降低，需要输血或输注血小板治疗。该研究结果提示，基础血小板计数≤204×109/L、年龄≥82岁的患者，更容易发生明显的血小板减少症甚至出血风险，应加强血常规监测频率及血药浓度监测。高龄人群因组织器官退化，机体代谢速度减慢，易发生药物蓄积，加上联合应用的药物品种多，易发生血小板减少症。

3.2 用药时间

Hirano等[19]对75例应用利奈唑胺的患者进行回顾性分析，结果显示，血小板减少症发生率为38.6%(29例)，其中7例患者需要输注血小板，且用药时间>14 d的患者血小板减少症发生率较高。Morata等[3]报道了利奈唑胺谷浓度(Cmin)>8 mg/L时出现药品不良反应，并建议对肾功能不全的患者(肾小球滤过率<80 ml/min)与连续用药10 d以上的患者进行药物浓度监测。

3.3 肾功能不全

利奈唑胺的清除率取决于肌酐清除率，且其2种代谢产物氨基乙氧乙酸和羟乙基乙酸都通过肾排泄，血小板计数降低的程度依赖于血药浓度。因此，肾功能不全可导致利奈唑胺血药浓度升高，从而增加血小板减少症的发生概率。Wu等[4]对应用利奈唑胺治疗革兰阳性菌感染的肾衰竭患者进行回顾性分析，结果显示，晚期肾衰竭患者血小板减少症发生率明显高于非晚期肾衰竭患者(78.6% vs.42.9%)，差异有统计学意义(P=0.003)。Morata等[3]对104例应用利奈唑胺的患者进行回顾性分析，其中36例(占34.6%)患者的利奈唑胺Cmin>8 mg/L，且肾小球滤过率(根据MDRD方程)<40 ml/min，结果显示，肾小球滤过率<40 ml/min者的利奈唑胺Cmin明显高于肾小球滤过率>80 ml/ min者(OR=4.273)，并且肾小球滤过率为40～80 ml/min的患者中出现较高的Cmin(OR=2.109)。

3.4 多药联合应用

肿瘤患者长期使用化疗药，而大多数化疗药具有骨髓抑制作用，早期可表现为总细胞数降低，严重时可导致血小板计数、血红蛋白水平及红细胞计数降低。因此，利奈唑胺致血小板减少症的潜在风险人群还包括肿瘤患者，同样，服用免疫抑制剂和致血小板减少症的药物者也属于该人群。如临床治疗需要而联合应用上述药品时，为避免加重血小板计数降低的情况，应密切监测血常规、利奈唑胺血药浓度。利奈唑胺为非肝药酶代谢，其主要代谢为吗啉环的氧化，与单胺氧化酶抑制剂与肾上腺素药物及5-羟色胺类制剂存在药物相互作用。Pea 等[20]发现，同时静脉给予利奈唑胺与利福平时，利奈唑胺的血浓度低于单独给药时，怀疑与利福平诱导肠道P-糖蛋白过表达而致利奈唑胺排泄增加相关。因此，提示利奈唑胺与P-糖蛋白诱导剂联合应用时，应检测血药浓度。

3.5 稳态血药浓度

利奈唑胺是时间依赖性抗菌药物，与临床疗效相关的药动学参数包括血药浓度高于最低抑菌浓度(MIC)的时间百分比(%T>MIC)和用药达稳态时24 h血药时曲线下面积与MIC的比值(AUC24/MIC)。利奈唑胺Cmin的阈值尚未确定，但目前多推荐将利奈唑胺的Cmin控制在2～7 mg/L[21]；如果利奈唑胺血药浓度在整个给药间期均维持在MIC之上，或者AUC24/MIC为80～120，则临床治疗效果好[22]。国外多项研究结果表明，利奈唑胺的Cmin>8 mg/L时，不良反应发生率明显升高[1，3，23]；2010年，Matsumoto等[5]的研究结果表明，利奈唑胺的Cmin≥14.4 mg/L，AUC24≥513.1 mg·h/L时，出现血小板减少症；2014年，Matsumoto等[23]再次对44例应用利奈唑胺治疗的患者进行了相关研究，结果显示，平均Cmin、AUC24分别为(13.8±6.9)μg/ml、(384.9±129.3)g·h/ml时，30例患者(占68%)出现血小板减少症。

上述研究结果均显示，应用利奈唑胺治疗可发生血小板减少症，高龄、长时间用药(10～14 d)及肾功能不全是导致血小板减少症的危险因素。因此，对于肾功能不全及高龄、严重感染患者，应谨慎选用利奈唑胺治疗，如确需使用，应密切监测血常规、利奈唑胺血药浓度，发现血小板计数降低趋势时应密切追踪随访。利奈唑胺的治疗时间一般不超过14 d，治疗期间及治疗后应根据血象及是否出现出血倾向及时采取措施，大多数血小板计数降低患者的血小板计数在停药后7～14 d恢复正常；对于血小板计数降至≤30×109/L和(或)出现严重出血倾向时，应考虑静脉输注血小板，加用糖皮质激素。此外，利奈唑胺与其他诱导骨髓抑制的药物(如抗肿瘤药、免疫抑制剂及致血小板减少症的药物等)联合应用时，可加重血小板减少症的发生率及严重程度，故也应严密监测并追踪随访。

4 治疗药物监测

肾功能不全患者使用常规剂量利奈唑胺时的血小板减少症发生率明显高于肾功能正常者，且利奈唑胺在危重患者中的血药浓度个体差异大，并与一些药物存在相互作用。因此，为达到有效的血药浓度范围及避免不良反应发生，必须通过监测稳态血药浓度(Cmin)来调整利奈唑胺的剂量。有研究指出，将利奈唑胺的Cmin控制在2～10 mg/L甚至2～7 mg/L较适宜。肾小球滤过率及药物相互作用是影响Cmin的主要因素。Morata等[22]对使用利奈唑胺常规剂量治疗的78例患者进行了回顾性研究，结果显示，29例患者的Cmin<2 mg/L，55例患者的Cmin≥2 mg/L；并且，在S.aureus感染者、危重症患者和肾小球滤过率>80 ml/min的患者中，Cmin<2 mg/L患者所占比例高于Cmin≥2 mg/L者，分别为52% vs. 21%，43% vs. 20%和78% vs. 32%。因此，肾小球滤过率>80 ml/min是利奈唑胺Cmin<2 mg/L的原因之一。Gebhart等[24]报道了1例多发脓肿的女性患者联合应用利奈唑胺每12 h给药600 mg与利福平每8 h给药300 mg，治疗期间利奈唑胺浓度明显降低，停用利福平后利奈唑胺浓度升高。因此，临床使用利奈唑胺时，应及时监测血药浓度，保证患者用药安全、有效。

总之，利奈唑胺是抵御革兰阳性菌的最后一道防线，其具有独特的抗菌机制、良好的口服生物利用度和体液及组织穿透性，临床应用广泛。但利奈唑胺可导致血小板减少症的严重不良反应，因此，临床上应用利奈唑胺治疗时，应注意筛选高风险人群；对于存在高龄、长时间用药及肾功能不全等高危因素的患者，需密切监测血药浓度及血常规，一旦发现不良反应，应及时调整给药剂量，并对症治疗。