刘浩强赵立东

1中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科，耳鼻咽喉科研究所，聋病教育部重点实验室，聋病防治北京市重点实验室(北京100853)2浙江中医药大学(杭州 310000)

听觉是在有听力的前提下大脑对声音的识别能力。听力是先天的，而听觉是后天形成的，是经过学习获得常识和经历的基础上构成的。也就是说，人们通过后天的学习，把耳朵听到的声音按一定的次序规律整合起来，而后转换成某种信号并传递到大脑，经过大脑处理后使我们理解这些声音，这就形成了听觉。目前国内外普遍认可和采纳的听觉能力的发展阶段是由Erber(1982),Ling(1988),Romanik(1990)提出的：听觉察知、听觉分辨、听觉识别、听觉理解阶段。它们各有侧重，螺旋发展，对于同一个内容而言，都是从察知发展到理解的。既往人们主要通过敏感言语测听法、二重听觉试验等行为学测试主观方法来评估听觉察知、听觉识别等中枢听觉功能，随着电生理技术客观方法的发展进步，特别是近年来对失匹配负波（Mismatch negativity,MMN）等的研究不断深入，对中枢听觉处理机制的客观认识正逐渐成为可能。事件相关电位（ERP）的失匹配负波（MMN）成分已成为研究听觉功能的非常受欢迎的工具。通过测量MMN可以让人深入了解中枢听觉处理的神经生物学基础，特别是听觉识别，以及听觉察知到听觉分辨和更高形式的各种听觉相关过程。

1 中枢听觉功能评估历史

对中枢听觉功能障碍患者进行中枢听觉功能方面的评估很有意义，但也富有挑战。最早对确诊为中枢听觉功能障碍患者进行中枢听觉功能方面的评估要追溯到二十世纪五十年代中期。早期大多数中枢听觉功能测试都是研究性质的，主要用于实验研究。将中枢听觉功能测试从实验应用于临床很困难，尤其是在最初开展这些项目的数十年，受到了许多因素的影响，大多数中枢听觉功能测试方法没有敏感度和特异度方面的数据，测试方法的选择更多根据的是临床经验而不是科学依据。二十世纪五十年代中期中枢听觉功能方面的评估主要用于听觉通路的定位检查。但随着影像学的飞速发展，中枢听觉功能评估的主要用途开始发生改变，目前主要用于弥补影像学检查对功能检查的不足，因此进行中枢听觉功能评估变得越来越重要，对中枢听觉功能的评估不再局限于诊断器质性障碍，而是各种以听和理解为主要内容的听觉认知障碍和研究与语言和听觉相关的言语识别障碍等各种功能性障碍。

2 失匹配负波（MMN）的本质和神经起源

2.1 MMN的定义

MMN是一种内源性事件相关电位成分，其刺激方式主要有听觉、视觉、体感刺激等方式，本文所述的主要是听觉MMN，是在一系列重复出现的听觉刺激（即标准刺激）中偶尔穿插的偏差刺激所诱发，出现于刺激后的100～300 ms，是N1～P2范围内更加负向的波，用偏差刺激诱发的负波与标准刺激诱发的负波相减所得，由强度、频率、持续时间的变化等任何可察觉的声信号的变化引出（理论上无论能否感知都能引出MMN）。可用振幅、潜伏期和持续时间来判断MMN是否出现。实验早期MMN与P300一样，都是采用Oddball模式，分为主动和被动两种。但与P300有明显差异的是，MMN的出现与受试者是否注意声音无关，MMN可以在不注意的情况下出现，潜伏期通常为100～250ms，反映了听觉系统对刺激改变的自动加工过程，是目前客观评价言语识别的重要手段。

2.2 MMN的产生机制

对于MMN的产生机制目前主要有两种假说:记忆痕迹假说、不应期假说（也称适应化假说）。记忆痕迹假说认为，记忆痕迹的出现是由于标准刺激（大于15s,记忆产生的时间）多次重复刺激大脑的某一特定部位所产生的,随后每次新的听觉刺激大脑这一部位时，大脑都会自动与之前的记忆痕迹相匹配,如果新的刺激出现在记忆痕迹持续时间(5～15s)内,神经会记录、编码差异，与记忆痕迹不匹配，就会产生MMN。不应期假说认为，MMN是听觉N1潜伏期和振幅被调节后的表达。在多次重复出现的标准刺激的刺激下引发神经元兴奋诱发N1后，由于听皮层神经元不应期，神经元会出现适应，N1振幅表现为受到明显的抑制，接下来标准刺激所诱发的N1振幅表现得与以前不同会出现延迟和衰减，用后面刺激诱发出的N1与前面标准刺激诱发出的N1相减即形成所谓的“MMN”。目前大多数学者都比较倾向于记忆痕迹这种假说。

2.3 MMN的神经起源

MMN产生于双侧颞上平面的神经元（听觉皮质）及其附近的区域，不同部位产生的MMN由不同的刺激声信号差异诱发。似乎不同的刺激声信号的物理特性（例如，频率，强度或持续时间）以及声音的复杂性（例如，简单的音调与复杂的声音）所诱发的MMN位于不同的区域。双侧额叶也有MMN发生器，如额皮层。Kropotov et al.[1]研究发现当不注意刺激声时，ERPs表现的三种类型的反应表达了颞皮质参与刺激辨别的三种不同的过程：（1）在初级听觉皮层（41区）表现为对刺激声的依赖性；（2）在次级听觉皮层（42区）中表现为对刺激间隔的依赖性；（3）在听觉联想皮层（22区）中表现为对偏差刺激（“失匹配”）的依赖性。当注意刺激声时，偏差和标准刺激声产生的ERPs在基底神经节-丘脑电路和海马中也表现出差异，表明它们也参与了听觉刺激变化的细致处理。

2.4 刺激声对MMN的影响

MMN潜伏期和幅度大小取决于偏差刺激和标准刺激之间的相对差异，而与刺激本身的绝对强度无关。在一定范围内，刺激之间差异越大，则MMN潜伏期越短，幅度越大，持续时程变长，如MMN在正常青年人可以稳定引出，而且随着刺激声频率差异的增大，其潜伏期呈现稳定而且有规律的减小[2]。偏差刺激出现的概率越低，MMN的反应幅度越大，潜伏期越短，如偏差刺激出现几率为2%时MMN幅度比10%时大很多(Sams,1983),更重要的是MMN的反应幅度很大程度上取决于紧邻偏差刺激前的标准刺激的个数，偏差刺激前的标准刺激的数量越多，MMN的幅度也就越大。如果标准刺激与偏差刺激两者刺激强度都降低而强度差值不变时，MMN也会出现的幅度减小，潜伏期延长，究其原因可能是当强度降低时，听觉皮层参与反应的神经元数量减少。而且水平方位声源位置的改变也能够诱发失匹配负波并且MMN潜伏期会随着声源偏侧化程度的增加而延长[3]。许多研究报告发现言语声也能够引出MMN，包括元音及辅音-元音音节。

3 MMN对中枢听觉言语识别功能评估

3.1 听神经病

1996年Star等将纯音测听表现为轻度至重度感音神经性听力损失，多数以低频听力损失为主,同时听力学检查示诱发性耳声发射大致正常,听性脑干反应缺失或严重异常的一组临床症状命名为听神经病(auditory neuropathy,AN)，其诊断和治疗皆与一般的感音神经性聋不同，一般多为小儿或者青少年患病，主要表现为言语识别率与纯音听力不成比例地降低。MMN是内源性听觉事件相关电位ERP的一个负成分,反映皮层水平的听觉辨别功能,与言语感知具有紧密的联系。目前，国内外对于听神经病患者MMN变化的研究较少。Kumar AU et al.[4]对14名具有听觉神经病变的成年人患者的失匹配负波（MMN）进行研究，发现大多数听觉神经病变患者可以引出失匹配负波的正常幅度和潜伏期。发现失匹配负波（MMN）与言语识别没有相关性。从他们的研究中我们可以看出至少在具有听觉神经病变的成年人患者中，MMN的存在可能与言语识别能力没有直接相关性，但是否有间接联系还不得而知，但是其他的学者经过研究发现后有不同的见解。如郭明丽等[5]对AN患者的失匹配负波（MMN）进行测试,测试AN患者和听力正常者的最大言语识别率(PBmax)，发现AN组MMN(强度差异和频率差异)潜伏期与对照组相比都显著延长，AN组MMN（强度差异）振幅与对照组相比有显著性差异，但两组MMN（频率差异）振幅无显著性差异；AN组MMN（强度差异和频率差异）潜伏期与PBmax呈部分负相关，对照组听力正常者MMN（强度差异）潜伏期与PBmax也呈部分负相关,但对照组MMN（频率差异）潜伏期与PBmax无相关性。因此，这些学者发现失匹配负波（MMN）的潜伏期在预估AN患者的言语识别能力方面具有一定的意义，而并不是没有联系。而且杨璇等[6]对听神经病患儿和正常听力者进行四组不同刺激方式(强度差异、持续时间差异、频率差异、不同言语声)诱发的MMN进行特征分析，比较两组MMN的诱出率、潜伏期和波幅的差异。发现四组差异刺激下听神经病组MMN诱出率均低于对照组，听神经病组MMN（强度差异、持续时间差异、频率差异以及不同言语声诱发）潜伏期均比对照组明显延长；而对于MMN波幅，两组比较差异均无统计学意义。也发现听神经病患儿的MMN的潜伏期在预估AN患者的言语识别能力方面有一定的意义，MMN潜伏期与言语识别之间具有相关性。在学术界，我们通常认为MMN潜伏期代表听觉通路的功能状态,而MMN振幅取决于皮层的状态,振幅变异较大,受多种因素的影响。因此，MMN潜伏期更容易预告听神经病患者的言语识别功能，还是具有一定的参考价值，值得我们去深入研究，去发现它们的内在联系。而振幅由于干扰因素太多，以目前的研究情况来看，要想找到振幅与言语识别的相关性，我们需要去除很多的干扰因素，在这一步上，我们还需努力。

3.2 唇腭裂

唇腭裂是人类口腔颌面部最常见的先天性畸形，平均每生700个婴儿中其中就有1个患唇腭裂。有学者研究发现腭裂及唇腭裂患者可能同时存在言语功能的障碍，即使经过治疗解决患者的解剖畸形后，部分患者仍然伴有言语功能障碍。过去研究表明唇腭裂患者的听觉皮层存在结构和功能的异常，因此推测其言语功能障碍不仅仅是腭部畸形所致中耳功能、解剖结构异常所导致，更有可能与听觉皮层功能、结构异常有关。MMN在评价言语识别功能方面具有重要的研究价值，是研究人脑中枢听觉功能的客观有效手段之一，是研究听神经病的一种手段。有许多学者对此展开了一系列的研究，通过MMN评估唇腭裂患者的听觉皮层的功能状态，为探讨其言语功能障碍提供理论依据。如王鸿南等[7]对唇腭裂、腭裂患者（均已且在2岁以前完成腭裂修复术），健康志愿者（纯音测试，声导抗，ABR均正常）分别行MMN检查，发现腭裂组与唇腭裂组MMN潜伏期比较有显著差异,腭裂组与对照组比较有显著差异,唇腭裂组与对照组比较无显著差异。MMN波幅在3组间无统计学差异。从他们的研究中至少可以发现腭裂患者的失匹配负波（MMN）在预估言语功能障碍方面具有一定的意义，而对唇腭裂患者预估言语功能方面是否存在障碍在他们的研究中还没有表达出来，但这不能说明唇腭裂患者MMN与言语功能之间没有相关性，这就需要我们进行进一步研究。如姚晓琳[8]对唇裂组、腭裂组、唇腭裂组患者(均已且在2岁以前完成修复术)、健康志愿者分别行MMN检查，发现腭裂组潜伏期较正常组、唇裂组显著延长，腭裂组潜伏期较唇腭裂组无明显差异；唇裂组潜伏期与正常组无明显差异，腭裂组波幅较正常组小，其余组间波幅比较均无统计学差异。这也发现了腭裂患者失匹配负波（MMN）在预估言语功能障碍方面具有一定的意义,与是否伴发唇裂无明显相关性。但是,腭裂组AMMN振幅虽与正常组存在差异,但与其它组均无明显差异,不足以说明言语功能方面的问题，而且也对唇腭裂并没有进去详细的研究。但是也有些学者发现唇腭裂患者MMN与言语功能之间的相关性，如朱斌等[9]对唇腭裂(Cleft Lip and Palate，CLP)，单纯唇裂(Cleft Lip，CL)，单纯腭裂(Cleft Palate，CP)，健康志愿者（纯音测听、听性脑干反应均正常）分别行AMMN检查，唇裂、腭裂患者，均已且在2岁以前完成修复术，判断唇腭裂患者听觉皮层的功能状态，探讨其言语功能障碍机制。发现CP组AMMN潜伏期较正常组、CL组显著延长，CP组潜伏期较CLP组无明显差异；CLP组潜伏期较CL组、正常组显著延长，CL组潜伏期与正常组无明显差异。各组间AMMN的波幅无明显差异。发现CP及CLP患者失匹配负波（MMN）在预估言语功能障碍方面具有一定的意义，而CL可能不存在言语功能障碍。还有很多学者对唇、腭裂MMN多个水平，多个方面进行研究，如杨峰等[10]对34名非综合征型腭裂，腭裂修复术后的患者的失匹配负波（MMN）进行研究，结果发现腭裂儿童的大脑听觉皮层水平的中枢听觉处理功能障碍，而脑干和皮层下水平的听觉感知功能基本正常。而且与正常对照组儿童相比，研究发现腭裂组儿童的MMN反应不稳定，仅27例（79%）的腭裂儿童记录到可见的MMN成分，且潜伏期和波幅个体差异较大，可能是该27例腭裂儿童存在对复合声音信息的分辨与加工能力异常。Yang FF et al.[11]在对34例具有非综合征性唇裂和/或腭裂(NSCLP)的中国种族婴儿的失匹配负波（MMN）的研究中发现，NSCLP的婴儿可能存在中枢听觉辨别功能障碍。但还需要进一步研究来确定具有NSCLP的婴儿是否存在听觉处理功能障碍。Ceponiene et al.[12]在对9名具有孤立性腭裂的新生儿的ERP研究中，发现只有3名新生儿记录到可见的MMN成分。与健康新生儿相比，腭裂新生儿的MMN幅度显着减少，而在6个月龄时，腭裂婴儿记录到可见的MMN成分也往往比健康婴儿更少。在目前的研究中，发现NSCLP（6-24个月）的婴儿与正常婴儿相比，记录到可见的MMN成分明显减少，表明听觉辨别功能障碍可能会导致儿童认知障碍。这一发现表明，可以通过MMN来确定具有高听觉功能障碍风险的腭裂婴儿，早期发现，早期治疗使他们能够在早期开始康复。从各个学者的研究来看唇腭裂患者确实存在听觉皮层功能异常，但与单纯唇裂无关，从这点我们不难看出，唇腭裂患者听觉皮层功能异常与腭裂应该有着密切的联系，可能腭裂与唇裂在遗传方面可能有不同的基因背景，从而导致唇、腭裂患者MMN的不同表现。这种言语辨别能力的下降可能与其深层次的物质基础有关，需要MRI、fMRI等手段加以进一步研究，同时MMN作为听觉评估的临床工具，需要进一步研究，进一步的系统调查来评估NSCLP婴儿的听觉处理能力。在腭裂儿童的言语和听力障碍方面的基础研究和临床治疗上，应当重视中枢神经系统功能障碍的影响，对唇腭裂患者的言语识别方面的研究应该更细化，进一步的深入研究大脑听觉皮层水平的听觉处理功能和脑干和皮层下水平的听觉感知功能。

3.3 人工耳蜗植入者

人工耳蜗植入是目前重度、极重度乃至全聋感音神经性聋患者重建听力的唯一有效方法。自1984年美国食品和药物管理局（FDA）批准了第一个人工耳蜗植入物以来，全世界有超过30万名听力受损人士因接受了人工耳蜗植入而重返有声世界[13]。MMN与听觉皮质的初级听皮质及其相关区域对刺激变化的处理具有相关性,可以客观反映听觉皮质的功能状态,为研究人工耳蜗植入者对言语声信号的变化辨别能力提供了一个很好的方向。有很多研究者对其展开了一系列的研究，康慧等[14]对人工耳蜗植入者和正常听力者在言语声(/ba/和da/)刺激下引出的失匹配负波(mismatch negativity，MMN)进行了初步研究,分析两组MMN潜伏期及波幅、言语识别得分及平均听阈的相关性,发现人工耳蜗植入组与正常对照组MMN潜伏期差异具有统计学意义,而波幅差异无统计学意义。人工耳蜗植入组中,MMN潜伏期及波幅与言语识别具有相关性，这对于发现MMN潜伏期及波幅与言语识别的相关性有显著意义。同时可以表明MMN可以作为一项客观指标来判断人工耳蜗植入后患者言语识别能力。为了进一步研究，同时验证基于语音音节的失匹配负波（MMN）是否可以在语音识别能力上更细致地区分好的和较差的人工耳蜗植入者。Turgeon C et al.[15]对20名人工耳蜗植入者和11名正常听力成年人进行研究，使用语音识别测试来测量MMN。发现在所有正常听力者和使用记录良好的人工耳蜗植入者中两组的MMN具有相似的振幅。然而，与正常听力组和使用记录良好的人工耳蜗植入者相比，使用记录较差的人工耳蜗植入者的MMN幅度显着降低，但是两组人工耳蜗使用者（无论好坏）的潜伏期都延长。双变量相关性显示了语音识别结果和MMN幅度之间的显着正相关。研究结果发现MMN可用于评估不能用常规言语识别（如婴儿和其他非语言人群）来进行测试的人工耳蜗植入者的言语识别能力。同时Rahne T et al.[16]对人工耳蜗植入者（CI）和正常听力（NH）成年人进行了音质辨别的心理声学和电生理学的病例对照研究。发现特别是NH和CI的音色感知功能可以专门用心理声学测量和MMN记录来评估音色。MMN的出现反映了时间包络调制和光谱分布差异的个体明显差异，可用作临床工具，用于监测CI手术后的听觉言语治疗。Roman et al.[17]对人工耳蜗植入者（CI）进行研究发现MMN的潜伏期与纯音检测和词辨别的阈值之间具有相关性，MMN作为一种可能的补充临床工具，可客观评估耳蜗植入人群的听觉敏感性。这也证实人工耳蜗植入者MMN潜伏期与言语识别率具有一定的相关性。MMN可以在非注意条件下客观反映听觉皮质的言语功能状态，因此是评估人工耳蜗植入者言语康复情况的一项可靠客观指标。而且，陈涛等[18]对语后聋人工耳蜗植入者术后各个时间段的失匹配负波的变化进行研究，并探讨MMN的变化来评估其听觉中枢恢复的可能性，发现语后聋人工耳蜗植入者开机后1个月MMN潜伏期较正常对照组延长，差异有统计学意义。开机后3、6个月潜伏期与正常对照组差异无统计学意义。开机时、开机后1个月和3个月MMN潜伏期逐渐缩短，开机后3个月和开机后6个月潜伏期差异无统计学意义。但波幅变化无明显规律。说明开机后3个月时其听觉中枢恢复基本达正常人水平。有文献报道语前聋患者人工耳蜗植入术后MMN引出的时间一般在开机后3个月[19]。MMN反映听觉皮层对声刺激变化的注意前加工能力，其潜伏期反映大脑判断刺激特征是否发生改变所需的最短时间，潜伏期缩短可能与言语发育过程中中枢可塑性及判断刺激的能力加强有关[20]。为耳聋人工耳蜗植入者的研究提供了一个很好的方向，丰富了耳聋人工耳蜗植入者研究，为人工耳蜗的发展提供很好的帮助。

3.4 脑卒中后感觉性失语患者

涉及言语和语言技能的皮质区（布络卡区、威尔尼克区、角回）病变往往会导致言语沟通协调能力的显着不足，以及对思维、学习、记忆都会有严重影响[21]。在脑卒中后感觉性失语患者中，使用MMN进行的听觉辨别通常发现MMN幅度减小或者言语刺激不存在MMN。脑卒中是中老年人的高发病。失语症是指在无意识障碍、智力减退，神志清楚，发音和构音没有障碍的情况下发生的与语言功能有关的脑组织区域的病变，造成患者对语音、词汇、语法等成分、语言结构，内容与意义的理解和表达障碍，以及作为语言基础的言语认知过程的减退和功能的损害，造成后天习得的语言功能受损或丧失的一种语言障碍综合征。脑卒中后的失语症的发生率可达脑卒中患者中的38%[22]。目前，对于脑卒中患者MMN变化的研究较少。Becker et al.[23]对8例卒中后感觉性失语患者进行了MMN检测，发现与失语的语音处理相关的表达大脑活动的大脑半球区域在脑损伤后的头几个月发生改变。说明MMN可以作为检测个体的失语康复激活模式的一种潜在的客观方法。Ilvonen TM et al.[24]试图通过使用失匹配负波（MMN）的电生理反应和语音-理解测试来确定左半球卒中后失语症患者皮质听觉辨别的恢复情况。记录8个左半球中风患者在第一次单侧中风后4天和10天以及3个月和6个月的MMN的反应时间和频率变化情况下，结果发现卒中发作4天后，左半球患者的声音辨别受到损害，同时伴有特别是右耳刺激所引起的MMN潜伏期减短。然而，卒中后3个月，MMN的持续时间的变化显着增加。中风后3～6个月的左耳刺激引发的MMN频率发生明显变化。此外，MMN幅度的变化与卒中后10天至3个月的波士顿诊断性失语检查语音理解测试之间存在显着的相关性。这些发现表明MMN可以作为一种监测卒中后恢复和治疗效果的客观工具。这对于交际功能差特别是言语识别功能差的患者来说尤为重要。更具体地说，语言能力和生产能力差会导致获得的听觉辨别和感知度量准确性降低。此外，MMN可以提供一种脑卒中引起的疾病情况下了解听觉处理不足与感觉、识别不足的关系的方法，反映了由脑卒中引起的脑功能障碍的恢复和动态的听觉辨别皮质底物的塑性变化。

4 小结

综上所述，听神经病，唇腭裂，感音神经性耳聋人工耳蜗植入者，脑卒中后感觉性失语患者等都有不同程度的言语识别功能障碍，均能够通过对MMN的潜伏期和波幅进行分析来进行综合诊断分析和治疗。以上这些疾病均表现为MMN潜伏期延长和（或）波幅降低，对其病因，目前不是十分明确，这仍需进一步深入探讨研究。应加大其动物试验和其他领域的研究，进一步深入探讨研究其深层次方面的联系，了解事物之间联系的本质，探索其根源。MMN可以反映听觉中枢对于声信息异常变化处理情况，并且可以客观而准确的评估波幅、频率等各种声学特征的减退变化，是目前仅有的评估听觉辨别和听觉记忆的客观指标[25]，对于MMN的研究只是在研究与言语识别相关性，对言语识别的基础内在研究目前还不够。符秋养等[26]对健康青年言语诱发听性脑干反应和听觉失匹配负波的关系的研究的一些生理特点为言语识别形成机制的后续研究提供有价值的线索，为我们今后对于言语识别的研究提供参考，为我们指引了一条明确的方向，也为我们对MMN于言语识别之间的研究提供了一个很好的参考方向。

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