孙艺红

2018年8月欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）及欧洲心胸外科协会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS） 联合发布 2018年血运重建指南［1］（以下简称2018年指南），于2018年ESC年会上公布，同期在《European Heart Journal》杂志发表。2018年指南涵盖了心肌血运重建的各个方面，其中第17章为抗栓治疗，包括了稳定性冠心病（SCAD）、非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术前、术中和术后的抗栓治疗，以及冠状动脉旁路移植术（CABG）后的抗栓治疗。此外，还包括备受关注的特殊情况抗栓治疗，如需要口服抗凝治疗的患者、血小板功能检测等。

2018年指南再次强调抗栓治疗的重要原则如下：（1）平衡获益和风险；（2）抗栓药物的选择、启动治疗的时间和疗程要基于患者的特征、合并疾病、临床情况和接受血运重建的方式等综合判断和选择。这两条原则体现在不同情况下抗血小板治疗策略的选择。此外，2018年指南中相当一部分更新内容是根据2017年ESC及EACTS联合发布的双联抗血小板治疗（DAPT）指南（以下简称 2017 年指南）［2］。

1 SCAD高危患者行PCI可选替格瑞洛

对于行PCI的SCAD患者，尽管2018年指南主要推荐阿司匹林联合氯吡格雷，但是在某些特殊情况下替格瑞洛也有其使用价值。例如，左主干置入支架的患者、慢性完全闭塞病变患者或氯吡格雷治疗发生支架内血栓形成患者，可考虑使用替格瑞洛或普拉格雷（ b ）。到目前为止，这也是首次推荐替格瑞洛用于行PCI的SCAD患者。目前替格瑞洛并无针对SCAD患者行PCI的临床研究，但是某些SCAD患者可能需要从更强的抗血小板治疗中获益，该建议可能考虑的是冠状动脉解剖病变为高危情况。

2 NSTE-ACS患者PCI时优选替格瑞洛

对于行PCI的NSTE-ACS患者，在阿司匹林基础上加用一种P2Y12抑制剂应用12个月，是目前多数指南推荐的方案［3-4］。2018年指南对P2Y12抑制剂的选择做出了细化。如无论之前使用何种P2Y12抑制剂，对因ACS行PCI的患者均推荐使用替格瑞洛，氯吡格雷仅用于无法获得替格瑞洛或普拉格雷的患者。此外，对拟行PCI的NSTE-ACS患者进行预处理，一旦诊断明确，应尽快考虑给予替格瑞洛（180 mg负荷剂量，90 mg、每日2次）；在替格瑞洛无法获得情况下，使用氯吡格雷（600 mg负荷剂量，75 mg、每日1次）。2018年指南对此也给出了较高的 a类推荐，优先选用替格瑞洛。

3 ACS患者降阶梯抗血小板治疗

随着支架技术的改进和新型P2Y12抑制剂的广泛使用，抗血小板的降阶梯治疗成为热点话题。降阶梯治疗可以理解为由较强改为较弱的抗血小板药物，或者由两种改为一种，其体现的仍然是抗栓治疗的基本原则，尽量减少出血风险。TROPICA-ACS研究［5］入选成功接受PCI术的生物标志物阳性的ACS患者，拟术后应用双联抗血小板治疗12个月。对照组PCI患者出院后应用普拉格雷14 d（每日10 mg或5 mg），随后进行血小板功能检测（PFT）评估，无论血小板反应性如何，均继续使用普拉格雷11.5个月。药物调整治疗组出院后7 d内应用普拉格雷（每日10 mg或5 mg），8～14 d应用氯吡格雷（75mg、每日 1次），随后进行PFT评估。PFT提示血小板高反应性，则停用氯吡格雷改为普拉格雷应用11.5个月；PFT提示血小板抑制充分（无血小板高反应性），则继续应用氯吡格雷11.5个月。结果药物调整组主要不良事件不劣于对照组。据此，2018年指南首次建议某些不适合12个月强效DAPT的ACS患者采用PFT指导的降阶梯治疗，由普拉格雷或者替格瑞洛转换为氯吡格雷。

与2018年指南同步公布的GLOBAL LEADER研究［6］比较单用替格瑞洛与传统DAPT 12个月的疗效和安全性。该研究是一项全球多中心、前瞻性、开放标签、对照、优效性研究。共入选15 968例拟行PCI的ACS和SCAD患者，置入BioMatrix A9支架，并应用比伐芦定抗凝治疗。主要终点为24个月的全因死亡及非致命性新发Q波心肌梗死的复合终点，主要安全终点为出血学术研究会（BARC）3级或5级出血。试验组为PCI术后联合替格瑞洛和阿司匹林1个月，随后替格瑞洛单药治疗。对照组传统DAPT 12个月后阿司匹林单药治疗，ACS患者DAPT为阿司匹林联合替格瑞洛，SCAD患者DAPT为阿司匹林联合氯吡格雷。研究入选的患者中SCAD和ACS患者约各占一半，平均置入支架数为1.2枚。主要研究结果显示：随访24个月时两组全因死亡或新发Q波心肌梗死复合终点比较，差异无统计学意义（3.81% 比 4.37%，RR 0.87，95% CI 0.75～1.01，P=0.073），尽管试验组事件发生率有较低的趋势。主要安全性终点BARC 3级或5级出血风险两组比较，差异无统计学意义（2.04%比2.12%，RR 0.97，95% CI 0.78～1.20，P=0.77）。 12 个 月时的主要终点事件试验组较低，但是全因死亡率的差异无统计学意义；出血发生率差异无统计学意义。12～24个月主要事件分析中，主要终点事件的曲线几乎是平行的。GLOBLE LEADER研究未达到预设的研究终点，但对于降阶梯治疗具有重要意义。该研究提出了几个重要问题，即何时可以单抗以及单抗如何选择。正在进行的另外一项研究是TWILIGHT研究（临床试验注册号：NCT02270242），可能提供更多的证据。

4 ASC患者的DAPT疗程

2017年指南已较为全面地汇总了当前的证据，2018年指南基本沿用了相似的建议。但是，2018年指南补充了年初公布的SMART-DATE研究。此研究之前，比较不同时长的DAPT研究多为行PCI的SCAD和ACS患者混杂人群。荟萃分析结果显示，短于6个月和长于12个月的DAPT的主要不良心血管事件发生率比较，差异无统计学意义。但是，ACS患者的亚组分析显示，缩短疗程可增加主要不良心血管事件的风险。

SMART-DATE研究［7］是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的研究，探讨ACS患者PCI后接受6个月 DAPT的安全性问题。2712例ACS接受第 代药物洗脱支架治疗的患者，随机接受6个月的DAPT（1357例，阿司匹林联合P2Y12抑制剂6个月，之后单独服用阿司匹林），或12个月及以上的DAPT（1355例，阿司匹林联合P2Y12抑制剂至少12个月）。研究结果显示， 主要终点事件6个月DAPT组为59例（4.6%），12个月及以上DAPT组为55例（4.2%）。尽管两组主要联合终点、临床不良事件发生率比较，差异无统计学意义；但6个月DAPT组心肌梗死发生率，是12个月DAPT组的两倍以上。因此，目前ACS患者PCI后12个月及以上DAPT仍然是推荐 A级。此外，部分高危患者可考虑DAPT超过12个月。

如果ACS患者能耐受DAPT，且未发生出血并发症，可以考虑持续DAPT时长12个月以上。而且，合并高危缺血风险的心肌梗死患者，如果能耐受DAPT，且未发生出血并发症，即可替格瑞洛60 mg、每日2次联合阿司匹林治疗12个月以上。例如，接受左主干支架置入或复杂病变处理的血栓高风险患者，优先选择替格瑞洛联合小剂量阿司匹林的长期DAPT方案。这里的高危缺血风险来自PEGASUS-TIMI 54研究［8］的入选标准：年龄≥50岁，且存在以下一项及以上的高危因素，如年龄≥65岁、需接受药物治疗的糖尿病、既往（＞1年前）有二次自发性心肌梗死、冠状动脉造影证实多支病变、慢性非终末期肾功能不全（肌酸酐水平＜60 ml/min）。

与2017年指南相似的是，2018年指南也推荐通过缺血和出血评分决策疗程。对于接受冠状动脉支架置入的ACS患者，包括NSTE-ACS和STEMI患者，除非存在禁忌证［如高危出血风险（PRECISE-DAPT≥25分）］，一般建议在阿司匹林基础上加用一种P2Y12抑制剂，持续12个月。如果患者的缺血风险（如PRECISE-DAPT≤25分），应考虑6个月后停用P2Y12抑制剂治疗（ a类推荐）。

5 行CABG的患者术后DAPT疗程

CABG作为心肌血运重建的重要方式，尤其适用于左主干或多支血管病变患者，特别是合并糖尿病或左心室功能不全者。2018年指南建议，正在接受DAPT的ACS患者如行CABG，且不需要长期口服抗凝药物治疗，术后安全时应尽快恢复P2Y12抑制剂治疗，继续DAPT达12个月。对于有心肌梗死病史的CABG患者，如有严重出血的高风险（PRECISE-DAPT≥25分），可考虑缩短P2Y12抑制剂疗程，使用6个月。正在服用P2Y12抑制剂的患者，如果需要进行非紧急心脏手术，2018年指南的停药建议是，替格瑞洛在术前至少停用3 d，氯吡格雷在术前至少停用5 d，普拉格雷在术前至少停用7 d。

6 合并心房颤动（房颤）或其他需要抗凝方式

冠心病合并房颤患者的抗栓治疗策略是近年来备受关注和证据不断涌现的领域。以往的队列研究证实联合抗凝和抗血小板治疗明显增加出血风险［9］，因此，应该尽量缩短三联抗栓的疗程。WOEST研究［10］是该领域第一个随机对照研究，结果提示，华法林与氯吡格雷联合治疗可替代三联抗血栓治疗，明显降低出血发生率。此后，相继公布的PIONEER研究［11］和REDUAL-PCI研究［12］结果，进一步奠定了新型口服抗凝药物（NOACs）与抗血小板联合的安全性和疗效。与在房颤血栓栓塞预防的研究相似，在冠心病合并房颤的患者中，抗血小板治疗联合NOACs比联合华法林有更大的安全性。

需要抗凝联合抗血小板治疗的非瓣膜病患者，优选NOACs而不是华法林。NOACs的剂量应该至少为预防房颤血栓栓塞的最低有效剂量。如选择利伐沙班与抗血小板药物联合，应选择低剂量（15 mg、每日1次）。如果患者需要联合单个抗血小板药物时，达比加群应该给予较高剂量150 mg、每日1次。2018年指南还对于抗凝联合抗血小板时的血栓风险、出血风险给出了新的建议。缺血风险较高的因素包括：DAPT下的支架内血栓形成，弥漫的多支病变尤其是糖尿病患者，置入至少3个支架，干预了3处病变、慢性肾病、置入2枚支架的分叉病变、支架长度＞60 mm，STEMI病史等。下列情况不宜长期联合抗凝和抗血小板：预期寿命短、恶性肿瘤、依从性差、终末期肾功能衰竭、高龄、精神状态差、严重出血和颅内出血病史、酒精滥用、贫血、双联抗栓治疗下的临床明显出血。在临床中应该基于以上因素个体化决策抗栓药物的选择和疗程。

7 缺乏证据的领域

尽管，2018年指南有很多新的证据和建议，但是未来的研究还需要关注缺乏证据的领域。如，STEMI患者院前普拉格雷和NSTE-ACS入院即刻给予替格瑞洛还没有专门的RCT研究。SCAD患者短期采用新型P2Y12抑制剂，普拉格雷和替格瑞洛的相关研究正在进行中（ALPHEUS研究和SASSICAIA研究）。