何旭 占美晓 陆骊工

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）已经成为我国第四常见的恶性肿瘤以及第三大癌症相关死亡病因[1]。HCC的流行病学有两个特点：（1）人口统计学分布不均匀，大约80%的病例发生在亚洲及非洲，此处HCC男性发病率为（30～120）/10万，女性为（9～30）/10万。而欧洲及北美HCC男性发病率＜5/10万，女性发病率＜3/10万；（2）东西方人群发病原因有差异，在亚洲（除日本），HCC主要是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝硬化导致。而在美国、欧洲及日本，HCC发生的主要危险因素为慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。与HBV不同，HCV病毒是一种无整合作用的RNA病毒，持续的炎症反应与HCV致癌作用有关。

临床上约有80%的肝癌患者由于确诊时间晚或合并有肝硬化等原因而失去进行手术根治性切除的机会。目前以经肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）为基础的综合治疗已成为中晚期肝癌的主要治疗模式，其出现的时间最早且临床应用的时间最长。国家卫计委《原发性肝癌诊疗规范2017版》中明确指出，TACE的适应证涵盖了Ⅰb期至Ⅲb期肝癌[1]，是应用范围最广的一种治疗方法，自上世纪七十年代以来，已经有数千万例肝癌患者从中受益。其中，传统TACE（cTACE）作为最常用的技术之一，已被广泛应用；而载药微球TACE（DEB-TACE）作为一种较为新颖的治疗技术，正在被临床医生逐步应用。这两种治疗方式均利用了大多数肝脏恶性肿瘤由肝动脉供血的生物学特点，将肿瘤药物靶向输送到肿瘤动脉供血区内，既靶向了肿瘤组织，又能保护周围肝实质不受损害。而二者的技法与作用机制又存在一定的互补与异同之处，值得进一步总结并加以研究。鉴于此，本文对TACE的应用现状进行阐述，并对今后的发展方向提出见解。

一、TACE的应用现状

1.cTACE：cTACE对肿瘤细胞的杀灭主要依赖于化疗药物的作用及栓塞引起肿瘤的缺血坏死。然而，因HCC本身对化疗药物不敏感，应答率低，因此栓塞所起的作用更大，cTACE经过几十年的发展，其在化疗药物的研究及选择方面进展不大，最常用的联合化疗药物是顺铂、丝裂霉素C、多柔比星、阿霉素等细胞毒性药物。也有用铂类进行栓塞治疗，但应用较少，很多医院常联合使用多柔比星与丝裂霉素，各家单位在选择化疗药物方面差异很大，目前尚无统一的标准及专家共识。在注射碘油与化疗栓塞剂后，用明胶海绵、聚乙烯醇（PVA）颗粒或三丙烯明胶微球等栓塞剂进行栓塞，可避免化疗药物从血管中流出。栓塞材料从最初的自体血凝块、明胶海绵、PVA颗粒，发展到现在常用的碘化油、海藻酸钠微粒球等，cTACE的疗效也有了显著提高。TACE术后全身不良反应包括恶心呕吐、骨髓再生性不良和肾功能衰竭等[2]，其中自限性术后综合征约占10%左右，包括恶心、呕吐、发烧、右上腹痛和白细胞计数增加等，主要由肿瘤坏死、急性细胞因子释放和全身暴露于化疗药物所致[3]。罕见并发症包括肝脓肿、肝衰竭、胆脂瘤、出血等一般可通过超选择血管降低其发生率。

cTACE在治疗方面的不足之处表现在：一方面，栓塞后肿瘤易形成缺氧微环境，从而导致缺氧相关因子（如血管内皮生长因子、microRNA-210等）发生变化，从而增加肿瘤复发转移的风险。分子靶向药物在一定程度上弥补了这一不足。TACE联合索拉菲尼治疗中晚期肝癌的1 400例Meta分析结果显示：联合治疗在客观有效率、疾病控制率、6个月及1年总生存率方面优于单独治疗，而两种方法的2年生存率差异并无统计学意义[4]。提示随着疾病的进展及治疗的深入，TACE的远期疗效并无明显改善。另一方面，对术者超选择的技术提出了更高的要求，肿瘤供血动脉的超选择栓塞优于肝段、肝叶肝动脉栓塞，其理想的栓塞程度是肿瘤染色消失而供血动脉主干及一级分支存留，可有效降低局部缺氧程度及远期侧支循环建立的风险。既往认为门静脉癌栓是TACE的禁忌证，然而很多研究表明，TACE联合门静脉支架及TACE联合门静脉支架+125I粒子条植入均取得了较好的临床疗效，扩大了TACE的适应证，目前认为仅门静脉主干合并左右支癌栓是TACE的绝对禁忌证[4-5]。

2.DEB-TACE：随着材料学的发展，用载药微球行肝动脉栓塞术取得了令人鼓舞的疗效。与cTACE不同的是，DEB-TACE利用聚酯材料为主的微球作为载药介质取代了碘油，具有更强的输送效力与靶向性。微球的大小介于75至900 μm不等，且微球直径越小，能进入肿瘤和闭塞的血管也就越远，从而形成更加广泛的坏死[5]。目前应用于临床的载药微球主要分为载化疗药物微球及载放射性药物微球，其中前者的应用较为广泛。

LC 微球（欧洲的 DC Bead；Biocompatibles/BTG）与 QuadraSpheres（欧 洲 的 HepaSpheres；Merit Medical Systems）是最常用的两种载药微球，目前主要可载阿霉素、表阿霉素、伊立替康等化疗药物，多柔比星在水合LC微球的最大载药量为25 g/L。有文献报道，DEB输送和释放的药物能够导致肿瘤组织局部坏死，形成炎性-纤维化组织，在疗效上呈现出一定优势[6]。较多文献显示，载药微球在疾病控制率、疾病进展时间等方面优于cTACE[7-8]，但目前尚无比较两者疗效的随机对照临床研究，其远期疗效尚待进一步观察。部分研究显示，相比cTACE，载药微球栓塞并无显著性优势。其远期疗效的观察尚需更高级别的循证医学证据支持[9-10]。因载药微球的操作对术者技术要求较高，2012年欧美8个国家11家中心联合发布了HCC的微球规范化操作技术推荐，除开始时常规施行诊断性血管造影检查，以明确肝动脉解剖、肿瘤供血血管以及动静脉分流外，还强调微球栓塞通常需在选择性和超选插管下完成，将载有多柔比星等化疗药物的载药微球与等量非离子型造影剂混合后缓缓注入，直到完全注射或供血血流减少，并注意防止DEB反流；如果混合物有沉淀，可以使用边注射DEB边旋转注射器的方法，直到动脉血流减少为止。由于建议且通常需要再次治疗，应避免完全闭塞血管。而适合我国肝癌特点的技术操作规范尚未制定，国内较大肝癌治疗中心联合制定方案势在必行。

载放射性药物微球主要以90Y为代表，由于放射性微球以沉积在肿瘤内部为主，无需经过正常肝组织，因此正常组织所受辐射剂量较少，与外放射治疗相比，放射性载药微球在照射剂量上拥有一定优势。具体而言，外放射治疗照射剂量一般限制在35～40 Gy，而内放射治疗可以安全地使用150 Gy辐射剂量。患者术前应进行充分的肝功能评估，以应对辐射的影响，通常以胆红素≤20 mg/L和白蛋白＞30 g/L为标准。另一方面，作为体现肝脏合成功能的敏感性指标凝血酶原时间，必须符合正常的国际标准化比值（INR）。虽然90Y放射性微球目前尚无在中国大陆上市，据国外及台湾地区临床研究来看，其临床效果值得期待。

二、TACE的展望

1.与影像融合进行疗效评价：因肝癌不仅仅由肝动脉供血，其供血动脉还牵涉到横膈动脉、肠系膜上动脉、内乳动脉、肾动脉等，因此，临床上经常遇到这种困境：术者主观感觉行完整栓塞的肿瘤在复查时总是有部分肿瘤残存，这就不能排除是否存在其他供血动脉，随着影像技术的进步，术中DSA与CT或MRI融合有望发现栓塞“死角”，为完全栓塞或术中即时消融治疗以期实现肿瘤完全灭活提供可能。其次，为了评估患者术后获得的实际生存受益，治疗反应通常在术后4～6周进行评估，过去的二十年间，治疗反应的评价标准也获得了长足的进步。从基于肿瘤大小的纯粹解剖法——实体肿瘤疗效评估标准（RECIST），进展为基于功能性、图像强化与扩散参数的方法，强调MRI作为最终成像手段的必要性。由于动脉栓塞后导致肿瘤缺血梗死，最终坏死，肿瘤总体大小通常不会呈现显著的变化。因此，基于影像增强的反应标准，如欧洲肝脏研究协会（EASL）指南与改良 RECIST（mRECIST）的应用能更加准确地体现出肿瘤的病理状态。

近年来，影像组学（Radiomics）用于肝癌精准诊疗的研究备受关注。影像组学是近年来的医工结合热点领域，其通过大数据分析方法，从影像图像中提取高通量特征，并整合临床、基因等方面的信息来量化评估肝癌等恶性肿瘤的生物学特征。影像组学通过病灶分割→特征提取→模型构建及验证过程，基于常规影像学图像提取海量人眼不可见的高维信息，从而大幅提高医生对肝癌发生发展过程的认知，并为患者的个体化治疗提供决策依据。目前已经有多篇国内外研究证实影像组学在提升诊断效能与评价预后方面的有效性[11-12]。另一方面，影像基因组学（Radiogenomics）通过整合疾病影像特征和基因表达信息，充分挖掘并验证两者之间的相关性，从而利用影像数据预测分子表达特征，也为肝癌的精准诊断和精准治疗提供了又一重要工具[13-14]。

2.以TACE为基础的全新个体化免疫治疗策略选择：近几年免疫治疗恶性肿瘤取得了巨大的进展。各种免疫治疗手段在一些癌症的治疗中都显现了初步疗效。肝癌免疫治疗的临床研究也表明，通过调动患者体内的抗肿瘤反应，有可能控制肿瘤进展和降低介入治疗后复发率。另外，如上所述，TACE术后缺氧、酸性及免疫微环境的改变是导致术后复发的重要原因之一。TACE经过几十年的发展，其肿瘤的客观缓解率及5年复发率居高不下，改变TACE术后内环镜，减少术后肿瘤新生血管形成和免疫微环境的调节是今后研究的重要方向之一。

3.栓塞材料工艺的进步及优化：新的栓塞材料的研发、载药方式的优化、注射方式的程式化、所载药物范围的扩大必将对肝癌系统治疗产生深远的影响。液体凝胶材料具有独特的温度响应特性与触变性，可同时用作血管栓塞药物载体。Qian等[15]制备了可负载阿霉素的聚异丙基丙烯酰胺微凝胶用于血管栓塞，在兔VX2模型上显示了良好的栓塞性与生物安全性；Su等[16]合成了负载索拉菲尼的水溶性凝胶材料，与静脉给药相比，凝胶材料在肿瘤中富集程度更高，肿瘤抑制作用更强。Qian[15]等研发了一种具有优良温敏响应性的纳米凝胶-碘海醇分散体聚合物材料，分散体随着温度的增加表现三种不同的相态，可逐级栓塞末梢及大小动脉血管，可对兔VX2肿瘤血管进行较好的栓塞作用。随着材料学的不断发展，未来栓塞材料将会在栓塞性、载药性与生物安全性上实现更加全面的发展。

综上所述，随者医学影像技术及材料学的不断发展，TACE在肝癌治疗领域的作用会越来越重要。然而肿瘤的发生及发展是全身各个系统共同作用的结果。作为姑息性治疗的一种，TACE必须联合其他治疗方法才能取得更好的临床治疗效果，这其中个体化免疫治疗被寄予厚望，有望带来肝癌治疗新的里程碑。

参考文献

[1]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.原发性肝癌诊疗规范（2017年版）[J].临床肝胆病杂志，2017，33（8）:1419-1431.

[2]王福安，眭未凡，吕朋华，等.海藻酸钠微球联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的Meta分析[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2016，4（4）：192-196.

[3]崔艳峰，祖茂衡，徐浩等.肝细胞癌TACE术后严重并发症分析[J].中国介入影像与治疗学，2005，2（1）:31-33.

[4]王卫东，黄巧胜，倪嘉延，等.TACE与索拉菲尼联合治疗中晚期肝癌临床研究的Meta分析 [J].临床放射学杂志，2015，34（11）:1816-1821.

[5]张磊，陆骊工，李勇，等.门静脉支架联合肝动脉化疗栓塞治疗肝癌伴门静脉癌栓的临床研究 [J].介入放射学杂志，2011，20（12）:968-973.

[6]Chuan-Xing L，Xu H，Bao-Shan H，et al.Efficacy of therapy for hepatocellularcarcinoma with portalvein tumorthrombus:chemoembolization and stent combined with iodine-125 seed[J].Cancer Biol Ther，2011，12（10）:865-871.

[7]Liapi E，Geschwind JF.Transcatheter arterial chemoembolization for liver cancer:is it time to distinguish conventional from drug-eluting chemoembolization[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2011，34（1）:37-49.

[8]Lencioni R，de Baere T，Burrel M，et al.Transcatheter treatment of hepatocellularcarcinoma with Doxorubicin-loaded DC Bead（DEBDOX）:technical recommendations[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2012，35（5）:980-985.

[9]Song DS，Choi JY，Yoo SH，et al.DC bead transarterial chemoembolization is effective in hepatocellular carcinoma refractory to conventional transarteral chemoembolization:A pilot study[J].Gut Liver，2013，7（1）:89-95.

[10]Kalva SP，Pectasides M，Liu R，et al.Safety and effectiveness of chemoembolization with drug-eluting beads for advanced-stage hepatocellular carcinoma[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2014，37（2）:381-387.

[11]Nie K，Shi L，Chen Q，et al.Rectal cancer:assessment of neoadjuvant chemoradiation outcome based on radiomics of multiparametric MRI[J].Clin Cancer Res，2016，22（21）:5256-5264.

[12]Liu Z，Zhang XY，Shi YJ，et al.Radiomics analysis for evaluation of pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer[J].Clin Cancer Res，2017，23（23）:7253-7262.

[13]Wu J，Tha KK，Xing L，et al.Radiomics and radiogenomics for precisionradiotherapy[J].JRadiatRes，2018，59（suppl_1）:i25-i31.

[14]Rattay T，Symonds RP，Shokuhi S，et al.The Patient Perspective on Radiogenomics Testing for Breast Radiation Toxicity[J].Clin Oncol（R Coll Radiol），2018，30（3）:151-157.

[15]Qian K，Ma Y，Wan J，et al.The studies about doxorubicin-loaded p （N-isopropyl-acrylamide-co-butyl methylacrylate） temperaturesensitive nanogel dispersions on the application in TACE therapies for rabbit VX2 liver tumor[J].J Control Release，2015，212:41-49.

[16]Su Y，Wang K，Li Y，et al.Sorafenib-loaded polymeric micelles as passive targeting therapeutic agents for hepatocellular carcinoma therapy[J].Nanomedicine（Lond），2018 Apr 9.[Epub ahead of print]