邹 敏，农志飞，梅小平，刘旺华，黎军宏，叶渊渊，彭悠悠，李爱华，韦 杏

(1.广西中医药大学研究生学院，南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院儿科，南宁 530023；3.湖南中医药大学中医诊断学科，长沙 410208；4.湖南省人民医院麻醉科，长沙 410000；5.广西中医药大学壮医学院，南宁 530001)

·生物信息学·

基于数据挖掘防治小儿反复呼吸道感染方药配伍规律研究*

邹 敏1，农志飞2，梅小平1，刘旺华3，黎军宏1，叶渊渊1，彭悠悠1，李爱华4，韦 杏5△

(1.广西中医药大学研究生学院，南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院儿科，南宁 530023；3.湖南中医药大学中医诊断学科，长沙 410208；4.湖南省人民医院麻醉科，长沙 410000；5.广西中医药大学壮医学院，南宁 530001)

目的探讨小儿反复呼吸道感染中药内服复方配伍规律。方法检索收集中国生物医学文献数据库、知网、维普、万方4个数据库中防治小儿反复呼吸道感染的中药内服复方文献，检索时间为2006年1月至2016年7月，将文献整理得到符合要求的中药内服复方进行术语规范化等处理，抽取信息，建立Excel表，应用开源软件包R i386 3.3.0对数据进行频数、关联规则分析及聚类分析。结果筛选出311首方，208味中药进行分析，发现配伍频数较高的中药为白术、甘草、防风、黄芪、太子参、茯苓、陈皮等；强关联规则提示以黄芪、白术、防风等核心药物组成的玉屏风散加减为防治小儿反复呼吸道感染的基本方；聚类分析结果发现黄芪-龙骨-牡蛎、白术-茯苓-甘草-黄芪-党参等中药配伍。结论通过对药物频数、强关联规则、药物聚类的分析，可以揭示小儿反复呼吸道感染防治组方的配伍规律，为临床优化处方、提高疗效提供参考依据。

小儿；反复呼吸道感染；R语言；关联规则；聚类分析

反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infection，RRTI)是指小儿在1年内反复患感冒、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等上、下呼吸道感染性疾病次数过多的临床现象，多见于6个月至6岁的小儿，其中1～3岁的幼儿发病率最高。据统计，目前国内在儿科门诊中，呼吸道感染患儿占80%，其中约30%的患儿为RRTI[1-2]。因其反复发病，病程长，严重影响儿童的生长发育和身心健康[3]，且缺乏特殊的治疗方法，故从多方面研究小儿RRTI防治措施非常重要[4]。中医古代文献中无该疾病病名，但根据其主要的临床表现常归属为“反复感冒”“汗证”“咳嗽”“发热”等病证。在临床治疗方案中中医占主导地位，中医学在小儿RRTI的防治中运用整体思维辨证论治的方法在减少复感率、缩短感染病程与提高抗病能力方面临床优势确切，已被录入国家中医药管理局重点专科首批优势病种临床路径[5]。本文通过应用开源软件包R i386 3.3.0对中医防治小儿RRTI中药内服方数据进行关联规则、聚类分析，以分析其组方配伍用药规律。

1 资料与方法

1.1资料来源 以“小儿”+“反复呼吸道感染”+“中药”作为检索词，选择“全文”为检索项，其余各项默认设置，检索范围为2006年1月至2016年7月公开发表于中国生物医学文献数据库、知网、维普、万方4个数据库中的文献，检索到符合条件的文献，根据纳入标准，剔除不符合纳入标准的文献，最后筛选得到中药内服复方311首进行数据研究。

1.1.1纳入标准 (1)明确诊断为小儿RRTI；(2)临床研究(随机对照临床试验、非随机对照临床试验)；(3)名医经验；(4)主治或临床应用明确；(5)中药药方组成明确，药名在《中药大辞典》[6]或《中药学》[7]中能够查询到。

1.1.2排除标准 (1)西医治疗或者中医外治；(2)主治繁杂，无法统计；(3)方中药名在《中药大辞典》[6]或《中药学》[7]中均无记载。

1.2数据表的建立 采用Excel2003对处方进行录入，由两位研究者负责数据的校对，确保数据的准确性，同时依据《中药大辞典》[6]对中药名称进行规范化处理，如炙麻黄统一为麻黄，炒麦芽、生麦芽统一为麦芽等。

1.3统计学处理 应用开源统计软件包R i386 3.3.0对中医防治小儿RRTI中药内服方数据进行频数、关联规则分析及聚类分析。(1)关联分析采用关联规则分析软件包(arules)进行，生成关联规则分析图，两段直线中间的红色或黄色圆点代表关联规则的强度，圆点直径越大，提示关联规则的强度越大[8]。(2)根据Apriori算法[9]中关联规则的表达形式为：A=>B，其中A为前件，B为后件。支持度和置信度是表示关联规则强度的两个度量指标，其中支持度表示A与B同时出现的频数，置信度表示在A出现的前提条件下B出现的概率。通过设定支持度和置信度的较高阈值可以得到强关联规则。

2 结 果

2.1小儿RRTI防治中药内服复方中用药频数分析 将文献得到的311首中药内服处方纳入分析，得到208味中药，用药总频数2 959次，平均每味中药用药频数达到14次。内服复方中出现频数较高的药物反映了方药配伍的主要思路，使用频次大于20次的有32味药物，将32味药物的出现频次按照从高到低依次排序，见表1。从频数分布情况可以看出，防治小儿RRTI的中药主要分为以下几类：健脾益气类(白术、甘草、黄芪、太子参、茯苓、党参、山药、大枣、麦冬、黄精、砂仁、当归、薏苡仁)，健脾消食类(鸡内金、山楂、麦芽、神曲)，收敛止汗类(牡蛎、龙骨、五味子、芍药)，止咳化痰类(陈皮、贝母、杏仁、半夏、桔梗)，解表清热类(桂枝、柴胡、连翘、黄芩、玄参)，用药体现小儿RRTI的治法主要为健脾益气、健脾消食、收敛止汗、止咳化痰、解表清热等。

2.2小儿RRTI防治中药内服复方的关联规则分析 将检索文献整理得到符合要求的311首中药内服复方，进行术语规范化等处理，抽取信息进行关联分析。图1为经软件分析后生成的小儿RRTI防治中药内服复方配伍关联规则分析图，其中中间带有文字的圆代表组成方剂的中药，由两段带箭头的直线组成了药物间的关联规则，两段直线中间的红色或黄色的圆点代表该关联规则的强度。该图可观察到规则共享的药物，如黄芪、防风、白术、甘草、党参、茯苓等；同时也可看到关联较强的药对，如龙骨-牡蛎等。

表1 小儿RRTI的中药处方中频数大于20的中药

图1 小儿RRTI防治中药关联规则分析图

2.3小儿RRTI防治中药内服复方的强关联规则分析 设置支持度大于0.05，置信度大于0.8，生成强关联规则集，最终得到中药防治小儿RRTI药物之间的强关联规则38条，见表2。由表2可见，强关联规则的后件主要集中在黄芪、白术、防风三味药上，因此黄芪、白术、防风是防治小儿RRTI组方配伍的核心中药。强关联规则前件为黄芪、龙骨、白术、茯苓、贝母、党参、防风、陈皮、桂枝、甘草、牡蛎、山药、杏仁等药物。其中黄芪益气固表止汗，白术、茯苓、党参、山药等补气健脾，防风解表祛风，其组方配伍与玉屏风散的配伍结构一致；在玉屏风散基本方的基础上又配伍了龙骨、牡蛎、陈皮、杏仁、桂枝、甘草等，以收敛止汗、解表止咳化痰，增加固表祛邪之功。

2.4小儿RRTI防治中药内服方药物聚类分析 在强关联的基础上，对药物进行聚类分析，图2中药物聚类分析结果显示分为3类：聚类1由黄芪、龙骨、牡蛎组成，具有益气固表、收敛止汗的作用；聚类2主要由白术、茯苓、甘草、黄芪、党参，具有健脾益气的作用；聚类3主要为黄芪、防风、白术、党参、茯苓、山药、甘草、龙骨、牡蛎、陈皮、杏仁、贝母、桂枝等，即玉屏风散和四君子汤基础方药加减而来，具有健脾补肺、益气固表、解表止咳化痰等作用。

表2 小儿RRTI中药内服处方用药强关联规则

图2 药物聚类分析

3 讨 论

西医对小儿RRTI病因机制阐述尚不清楚，大多数学者认为是机体抵抗力下降所致，最常见原因有先天性免疫缺陷病、营养不良、护理不当、严重疾病恢复期等[10]。中医认为其主要病机责之于虚实两端：虚为正气不足，卫外不固；实为邪热内伏，遇感乃发。治疗方面，西医一般予以增强免疫力、补充微量元素等对症处理，疗效并不满意；而中医学在小儿RRTI的防治中运用整体思维辨证论治的方法在减少复感率、缩短感染病程与提高抗病能力方面临床优势确切，已被录入国家中医药管理局重点专科首批优势病种临床路径[5]。而如何进一步挖掘分析中医内服复方防治该病的用药特点和配伍规律，将其用于指导临床用药，提高疗效，成为中医药工作者亟须解决的重要问题之一。

本文对311首防治小儿RRTI中药内服复方进行了分析，用药频数分析结果发现配伍的主要防治原则是健脾益气、健脾消食、收敛止汗、止咳化痰、解表清热等，体现在高频数药物主要为白术、甘草、黄芪、太子参、牡蛎、龙骨、五味子、芍药、陈皮、贝母、杏仁、桂枝、柴胡、连翘、黄芩等。而关联规则可以从数据中发现项集之间有趣的、频繁出现的模式、关联和相关性。由于中药复方一般由多味中药组成，药物间的配伍可形成复杂的配伍关系网络，故关联规则方法常被用来分析方剂中药物的配伍关系，以发现组方配伍的规律。本研究药关联规则分析图可观察到规则共享的药物，如黄芪、防风、白术、甘草、党参、茯苓等；同时也可看到关联较强的药对，如龙骨-牡蛎等。因此，在小儿RRTI防治复方中，同时应该注意一些常用药对的应用，如龙骨-牡蛎等。强关联规则结果也验证了健脾益气固表的主要防治原则，其中黄芪益气固表止汗，白术、茯苓、党参、山药等补气健脾，防风解表祛风，其组方配伍与玉屏风散的配伍结构一致，有观点也认为玉屏风在小儿RRTI防治中疗效显著[11-12]。表明本研究中组方配伍时以益气固表的玉屏风散为基本方，并常在其基础上配伍健脾补中、收敛止汗、解表止咳化痰的药物增加固表祛邪之功。经聚类分析聚成3类：聚类1以益气固表、收敛止汗为主；聚类2以健脾益气为主；聚类3为玉屏风散和四君子汤基础方药加减而来，具有健脾补肺、益气固表、解表止咳化痰等作用；3类的共同特点都运用了健脾益气中药，这可能跟小儿脾和肺常不足有关。且聚类分析生成的“中药团”，如：黄芪-龙骨-牡蛎、白术-茯苓-甘草-黄芪-党参等反映了防治小儿RRTI复方中一些配伍关系相对密切、固定的中药联合，运用这种配伍关系可以大大提高临床疗效。

由以上分析可见，利用频数、关联规则、聚类分析等数据挖掘方法可以揭示小儿RRTI防治中药内服复方中的配伍规律及其最常用中药，其分析结果可以为优化小儿RRTI的治疗处方提供参考依据，为基层医生在小儿RRTI的防治选药配伍上降低难度，对提高临床疗效具有积极意义。

[1]霍莉莉，宣小平，虞坚尔，等．伏九敷贴防治小儿反复呼吸道感染临床观察及免疫功能分析[J]．辽宁中医杂志，2014，24(4)：701-705．

[2]董斐，于河，谷晓红．中医辨治小儿反复呼吸道感染的研究进展[J]．辽宁中医杂志，2014，36(12)：2720-2723．

[3]崔二旗，马苗林，冯斌．玉屏风散合金水六君煎加减治疗小儿反复呼吸道感染脾肾两虚证临床研究[J]．河南中医，2016，36(8)：1410-1412．

[4]王丽平，李鲁明，梁海丽．儿童反复上呼吸道感染的社区干预效果评价[J]．现代预防医学，2014，41(4)：633-634，637．

[5]国家中医药管理局医政司．22个专业95个病种中医临床路径与诊疗方案[M]．北京：中国中医药出版社，2010．

[6]南京中医药大学．中药大辞典[M]．2版.上海：上海科学技术出版社，2006：1-15．

[7]凌一揆，颜正华.中药学[M]．5版.上海：上海科学技术出版社，2017．

[8]沈正泽，古锐，曾宪泉，等．基于数据挖掘的中药专利复方治疗幽门螺杆菌相关性胃病的用药规律分析[J]．中国中西医结合消化杂志，2016，24(8)：608-611．

[9]陈志飞，冯钧．一种基于Apriori算法的优化挖掘算法[J]．计算机与现代化，2016，32(9)：1-5．

[10]唐秀英，李莉，席向红，等．儿童反复呼吸道感染与免疫球蛋白及IgG亚类的相关性研究[J]．中国儿童保健杂志，2016，24(8)：873-876．

[11]黄建兵．加减玉屏风散膏方防治儿童反复呼吸道感染疗效观察[J]．陕西中医，2014，35(8)：953-954,955．

[12]陈春梅．玉屏风口服液治疗小儿反复呼吸道感染45例[J]．中国中医药现代远程教育，2015，13(3)：42-44．

Formulacompatibilityregulationforpreventionandtreatmentofinfantilerecurrentrespiratoryinfectionbasedondatamining*

ZouMin1，NongZhifei2，MeiXiaoping1，LiuWanghua3，LiJunhong1，YeYuanyuan1，PengYouyou1，LiAihua4，WeiXing5△

(1.GraduateSchool,GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning,Guangxi530001,China；2.DepartmentofPediatrics,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanning,Guangxi530023,China；3.DepartmentofTraditionalChineseMedicineDiagnosis,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha,Hunan410208,China；4.DepartmentofAnesthesiology,HunanProvincialPeople′sHospital,Changsha,Hunan410000,China；5.ZhuangMedicineCollege,GuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanning,Guangxi530001,China)

ObjectiveTo explore the compound compatibility regulation of oral traditional Chinese medicines (TCM) for the prevention and treatment of infantile repeated respiratory infection.MethodsThe oral TCM compound literatures for the prevention and treatment of infantile repeated respiratory infection were collected from four databases,including China Biology Medicine disc,CNKI,VIP Periodical and Wanfanf Data.The retrieval time was from January 2006 to July 2006.Then the TCM oral compound prescriptions meeting the requirements were obtained by the literature arrangement and performed the terms standardized processing for extracting the information and establishing Excel table.Then the Kaiyuan software package R i386 3.3.0 was used to conduct the drug frequency,association rules analysis and clustering analysis.ResultsA total of 311 prescriptions were screened out and 208 kinds of traditional Chinese medicine were analyzed.It was found that the higher compatibility frequencies of TCM were atractylodes,radix glycyrrhizae,windproof,radix astragali,radix pseudostellariae,poria cocos,dried tangerine or orange peel,etc.;the strong association rules prompted that modified Yupinfeng Powder composed of core medicines such as astragalus,atractylodes and windproof was the basic formula for prevention and treatment of infantile repeated respiratory infection;the clusters analysis found some TCM societies such as emembranous Astragalus mongholicus-keel-oysters,Atractylodes-Poria cocos-licorice-Astragalus mongholicus-dangshen.ConclusionThe drug frequency,association rules analysis and clustering analysis can reveal the compatibility rules of TCM prescriptions for preventing and treating infantile repeated respiratory to provide reference basis for optimizing the clinical prescription and improving the curative effect.

children；recurrent respiratory tract infections；R language；association rules；cluster analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.35.026

广西高校壮医方药基础与应用研究重点实验室科学研究课题项目(桂教科研[2016]6号zyfy201605)；湖南中医药大学中医诊断重点学科开放基金(2015ZYZD01)；湖南中医药大学第一附属医院国家中医临床研究基地中医药防治重症肝炎临床防治中心开放基金项目(ZZGY05)。

邹敏(1989-)，住院医师，硕士，主要从事小儿肺系、脾系疾病防治研究。△

，E-mail：614486902@qq.com。

R272

A

1671-8348(2017)35-4980-03

2017-07-22

2017-09-27)