胡艳清，马建群，孙子雯，冯真真，徐会圃

(1．济南大学 山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南 250029；2.山东省医学科学院附属医院心内科，济南 250031；3.山东省医学科学院附属医院医务部，济南 250031；4.滨州医学院附属医院心内科，山东滨州 256600)

论著·临床研究

血清sFas和sLOX-1与急性冠状动脉综合征发生及发展的相关性研究

胡艳清1，2，马建群2△，孙子雯3，冯真真4，徐会圃4

(1．济南大学 山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南 250029；2.山东省医学科学院附属医院心内科，济南 250031；3.山东省医学科学院附属医院医务部，济南 250031；4.滨州医学院附属医院心内科，山东滨州 256600)

目的探讨可溶性Fas(sFas)和可溶性凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(sLOX-1)水平与急性冠状动脉综合征(ACS)发生、发展的相关性。方法选取经冠状动脉造影(CAG)确诊的ACS患者52例(ACS组)，其中不稳定型心绞痛(UA)23例(UA组)、急性心肌梗死(AMI)29例(AMI组)；另选取同期CAG证实冠状动脉无狭窄者58例作为对照组(NC组)。采用酶联免疫吸附试验测定血清sFas、sLOX-1水平。结果与NC组比较，ACS组患者血清sFas、sLOX-1水平升高(P<0.01)；UA组和AMI组患者血清sFas、sLOX-1水平均高于NC组，且AMI组患者血清sFas、sLOX-1水平高于UA组(均P<0.01)。ACS患者血清sFas与sLOX-1水平呈明显正相关(r=0.825，P=0.001)，但二者与肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)无明显相关性(P>0.05)。结论血清高水平sFas和sLOX-1可能是ACS的危险因素。

急性冠状动脉综合征；可溶性Fas；可溶性凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1；细胞凋亡；炎性反应

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠状动脉粥样硬化性不稳定斑块破裂、糜烂和出血导致血栓形成引起的心脏急性缺血综合征。斑块的不稳定性是ACS发生的病理、生理基础，易损斑块是主因[1]。研究表明，细胞凋亡和炎性反应在ACS不稳定斑块形成、发展及破裂破溃中起重要作用[2-3]。可溶性Fas(soluble Fas，sFas)是一种细胞凋亡抑制因子，可加速斑块的破裂破溃[4]。可溶性凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，sLOX-1)是反映ACS炎症水平的独立炎性指标，是斑块不稳定或破裂的特异性标志物[5]。本文检测ACS患者血清sFas、sLOX-1水平，从细胞凋亡和炎性反应探讨其在ACS发生、发展中的作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1-11月滨州医学院附属医院经冠状动脉造影(CAG)确诊的ACS患者52例(ACS组)，其中不稳定型心绞痛(UA)23 例(UA组)、急性心肌梗死(AMI)29例(AMI组)；另选取同期经CAG证实冠状动脉无狭窄者58例为对照组(NC组)。诊断标准：根据美国心脏病学会制订的ACS诊断标准(2014版)[6]。排除标准：原有心肌炎、心力衰竭、心脏瓣膜病、严重肝肾功能损伤、肿瘤、结缔组织病、各种感染、严重的全身性疾病，近期使用免疫抑制剂、激素和抗炎药物等患者。本研究经滨州医学院附属医院伦理委员会审核通过，所有患者知情并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1一般资料收集 所有患者均详细记录年龄、性别、吸烟史、高血压发生率、糖尿病发生率、血脂水平等。

1.2.2标本采集与处理 所有患者入院即刻采集4 mL肘静脉血两份，一份用于立即检测心肌标志物肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)，一份在2 h内离心分离血清于EP管并置于-80 ℃冰箱保存。

1.2.3标本检测 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清sFas、sLOX-1水平，试剂盒购自上海朗顿公司，严格按说明书操作。

2 结 果

2.1ACS组与NC组血清sFas及sLOX-1水平比较 与NC组比较，ACS组患者血清sFas、sLOX-1水平均升高，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 ACS组与NC组血清sFas及sLOX-1水平比较

*：P<0.01，与NC组比较

2.23组血清sFas及sLOX-1水平比较 与NC组比较，UA组、AMI组患者血清sFas、sLOX-1水平均升高，差异均有统计学意义(P<0.01)；与UA组比较，AMI组患者血清sFas、sLOX-1水平均明显升高，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 3组患者血清sFas及sLOX-1水平比较

*：P<0.01，与NC组比较；#：P<0.01，与UA组比较

2.3ACS患者血清sFas与sLOX-1水平的相关性 ACS患者血清sFas与sLOX-1水平呈明显正相关(r=0.825，P=0.001)。

2.4ACS患者血清sFas、sLOX-1水平与CK-MB、cTnI水平的相关性 ACS患者血清sFas与CK-MB、cTnI水平均无明显相关性(r=0.098，P=0.425；r=0.129，P=0.357)，sLOX-1水平与CK-MB、cTnI水平亦无明显相关性(r=0.134，P=0.274；r=0.235，P=0.090)。

3 讨 论

Fas/FasL系统介导的细胞凋亡参与了斑块的破裂，Fas抗原表达升高引起的冠状动脉血管平滑肌细胞凋亡是导致斑块不稳定而易于破裂的直接原因。血清sFas是Fas编码的基因变异产物，其水平反映Fas抗原表达水平，sFas通过逃避Fas/FasL启动的细胞凋亡,使细胞增殖与凋亡失衡,从而促进动脉粥样硬化(AS)的发生、发展及斑块的破裂破溃。Boyle等[4]发现，由sFas水平增高介导的平滑肌细胞凋亡增多及斑块表面纤维帽张力下降可直接导致斑块破裂，加速急性冠状动脉事件的发生、发展。

炎性反应是AS发生和发展的关键步骤，直接参与斑块破裂和血栓形成，是ACS发生的重要原因[7]。血清sLOX-1是独立于其他普通炎性反应的炎性指标,可评价ACS患者体内的炎症水平。焦云根等[8]证实sLOX-1是体现冠心病患者炎性反应的重要指标，也有报道sLOX-1在评价血管内炎症水平及斑块不稳定方面发挥重要作用，可作为炎性指标反映急性冠状动脉事件的炎症水平。研究发现，sLOX-1是ACS的血清学预测因子，能反映斑块的不稳定状态、复杂程度及ACS的严重程度[9]，是早期诊断ACS的一种极具潜在应用价值的敏感而特异的血清学标志物[10]，可作为评估ACS预后及冠状动脉血管病变的独立危险因子[11]。

本研究发现，UA组与AMI组患者血清sFas、sLOX-1水平均较NC组明显升高，且AMI组患者血清sFas、sLOX-1水平亦明显高于UA组，与国内外多项研究结果一致。因此高水平的血清sFas、sLOX-1能反映斑块的不稳定状态和ACS的严重程度，可作为ACS发生的高危预测因素，二者联合检测可能更有助于ACS高危患者的早期识别、危险分层、疗效评估，具有广阔的临床应用前景。本研究结果还显示，ACS患者血清sFas与sLOX-1水平呈明显正相关，推测ACS患者血清sFas和sLOX-1可能相互促进，通过细胞凋亡和炎性反应共同参与斑块的发生、发展及破裂破溃,二者可能存在交叉反应，其可能的机制：(1)Imanishi等[12]指出在ACS的发生、发展中，氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)和血凝素样氧化低密度脂蛋白受体(LOX-1)在冠状动脉内皮细胞中的相互作用可以上调Fas抗原的表达，而sFas是Fas编码的基因变异产物，因此血清sFas水平也随之升高；(2)Ox-LDL/LOX-1相互作用中伴随LOX-1表达的增加，升高的血清sFas可能使LOX-1裂解增多，引起血清sLOX-1水平升高；(3)Ox-LDL/LOX-1的相互作用能释放基质金属蛋白酶(MMPs)，MMPs可提高LOX-1表达水平[13]，还可降解细胞外基质致斑块破裂，而斑块的破裂和脱落可以使血液中的sFas、sLOX-1急剧增加，其具体调控机制尚待进一步研究。此外，本研究显示，ACS患者血清sFas、sLOX-1水平均与CK-MB、cTnI无明显相关性。CK-MB、cTnI是反映心肌损伤的敏感指标，因此ACS患者血清sFas、sLOX-1水平升高不是由心肌损伤引起，可能早于心肌损伤或与心肌损伤的程度无明显相关性,可能主要与不稳定斑块或斑块破裂有关，可用于ACS的早期诊断。

综上所述，ACS患者血清sFas和sLOX-1水平显著升高，且与心肌损伤标志物CK-MB、cTnI无明显相关性，因此sFas和sLOX-1可作为ACS发生的高危预测因素，其联合检测可能更能反映斑块的不稳定程度及ACS的严重程度；ACS患者血清sFas与sLOX-1水平呈明显正相关，可能与二者通过细胞凋亡和炎性反应发挥正反馈的调节有关,对此如果对细胞凋亡、炎性反应进行早期干预，及早打破这种病理生理循环就可能抑制AS，延缓ACS的进展，如消除各种诱发因素、阻断信号通路，以及开发抗心肌凋亡、抗炎的新药、基因生物制品与基因治疗等，降低血清sFas、sLOX-1水平，进而抑制不稳定斑块的发生、发展，为临床防治ACS提供新的思路和方法。

[1]杨慎先，张艳霞．ACS患者血清sCD40L及PAPP-A水平与易损斑块的相关性[J]．重庆医学，2015，44(10)：1401-1403.

[2]Santos-Gallego CG，Picatoste B，Badimón JJ．Pathophysiology of acute coronary syin human plaque-derived vascular smooth muscle cells by Fas-ligand/Fas interactions[J]．Arteriondrome[J]．Curr Atheroscler Rep，2014，16(4)：99-103.

[3]褚福永，刘红旭，程敏，等.急性冠状动脉综合征患者外周血微小RNA-24表达与细胞凋亡及炎性因子的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2016，18(8)：808-811.

[4]Boyle JJ，Weissberg PL，Bennett MR．Human blood-derived macrophages induce apoptosis in human plaque-derived vascular smooth muscle cells by Fas-ligand/Fas interactions[J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21(9)：1402-1407．

[5]Kobayashi N，Takano M，Hata N，et al．Soluble lectin-like oxidized LDL receptor-1 (sLOX-1) asa valuable diagnostic marker for rupture of thin-cap fibroatheroma:verification by optical coherence tomography[J].Int J Cardiol，2013，168(4)：3217-3223．

[6]Fihn SD，Blankenship JC，Alexander KP，et al．2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guideline[J]．J Am Coll Cardiol，2014，130(19)：1749-1767.

[7]仇昌智，陆永光，黄军章，等．丹参多酚酸盐对ACS患者PCI术后内皮细胞微粒和C反应蛋白的影响[J]．重庆医学，2016，45(19)：2668-2671.

[8]焦云根，刘乃丰，孙晓宁，等.急性冠状动脉综合征患者血清sLox-1和hsCRP检测的意义[J].江苏医药，2014，40(20)：2434-2437.

[9]Higuma T，Abe N，Tateyama S，et al．Plasma soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 as a novel prognostic biomarker in patients with st-segment elevation acute myocardial infarction[J]．Circulation，2015，79(3)：641-648.

[10]孟兆丽，相宏宇，谢秋宏.sLOX-1：一个极具研究潜力的心血管疾病诊断生物标志物[J].中国动脉硬化杂志，2015，23(10)：1061-1065.

[11]Zhao ZW，Zhu XL，Luo YK，et al．Circulating soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 levels are associated with angiographic coronary lesion complexity in patients with coronary artery disease[J]．Clin Cardiol，2011，34(3)：172-177.

[12]Imanishi T，Hano T，Sawamura T，et al.Oxidized low density lipoprotein potentiation of Fas-induced apoptosis through lectin-like oxidized-low density lipoprotein receptor-1 in human umbilical vascular endothelial cells[J]．Circulation Journal，2002，66(11)：1060-1064.

[13]Ding Z，Liu S，Wang X，et al．LOX-1,oxidant stress,mtDNA damage,autophagy,and immune response in atherosclerosis1[J]．Can J Physiol Pharmacol，2014，92(7)：524-530.

StudyoncorrelationbetweenserumsFasandsLOX-1withoccurrenceanddevelopmentofacutecoronarysyndrome

HuYanqing1，2，MaJianqun2△，SunZiwen3，FengZhenzhen4，XuHuipu4

(1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan,Shandong250029,China;2.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospitalofShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan,Shandong250031,China;3.DepartmentofMedicalAdministration,AffiliatedHospitalofShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan,Shandong250031,China;4.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospitalofBinzhouMedicalUniversity,Binzhou,Shandong256603,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between serum sFas and sLOX-1 with occurrence and development of acute coronary syndrome (ACS).MethodsA total of 52 patients definitely diagnosed ACS (ACS group) by coronary artery angiography (CAG) were enrolled,including 23 cases of unstable angina (UA group) and 29 cases of acute myocardial infarction (AMI group),and contemporaneous 58 cases of non-coronary arterial stenosis confirmed by CAG were selected as the control group (NC group).The serum levels of sFas and sLOX-1 were measured by enzyme linked immunosorbent assay.ResultsCompared with the NC group,the serum levels of sFas and sLOX-1 in the ACS group were increased,the serum levels of sFas and sLOX-1 in the AMI group and UA group were higher than those in the NC group,moreover which in the AMI group were higher than those in the UA group (P<0.01).The serum sFas level in the ACS group was positively correlated with the sLOX-1 level (r=0.825,P=0.001),but both had no obvious correlation with the serum levels of CK-MB and cTnI (P>0.05).ConclusionHigh levels of serum sFas and sLOX-1 may be the risk factors of ACS.

acute coronary syndrome；soluble Fas；soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1；apoptosis；inflammatory response

胡艳清(1989-)，在读硕士，主要从事心血管疾病的基础与临床研究。△

，E-mail:mjianqun@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.35.023

R541.4

A

1671-8348(2017)35-4971-03

2017-07-22

2017-09-28)