吴颖 陈建林★ 黄智勇 冒群 石国平

恩度联合肝动脉化疗栓塞预防肝癌术后复发的研究

吴颖 陈建林★ 黄智勇 冒群 石国平

目的探讨恩度联合肝动脉化疗栓塞（TACE）降低肝癌术后复发率，延长患者生存期的效果。方法收集2010年1月至2013年12月70例确诊肝癌行根治性手术切除且预防性行TACE的患者资料，术后单纯行TACE治疗（45例）的设为对照组，恩度联合TACE治疗（25例）的设为观察组，统计两组术后复发率、生存率及生存时间。结果两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组的术后复发率为48.9%，观察组术后复发率为24.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组的1、2、3年生存率分别67.8%、65.3%、64.1%，中位生存时间为29个月，观察组的1、2、3年生存率分别87.2%、76.2%、75.0%，中位生存时间为42个月。对照组和观察组的3年累积生存率差异有统计学意义（P＜0.05）。结论恩度联合TACE较单纯TACE治疗预防肝癌术后复发效果好，能有效降低肝癌术后复发率，延长了患者的生存期。

恩度 肝动脉化疗栓塞 预防 肝癌 复发

目前肝癌治疗的首选方法是以肝切除术为主的外科治疗，然而高复发率是肝癌术后早期致死的主要原因，因此，预防肝癌术后复发是提高手术效果的重要步骤[1]。目前对于肝癌患者术后行肝动脉化疗栓塞术（TACE）是否能有效降低术后复发率及提高生存率看法不一[2]。恩度（Endostar，重组人血管内皮抑制素注射液）于2006年获准应用于临床治疗，恩度能通过改变血管生成调节因子的平衡，发挥抗血管生成的作用，其能抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，起到抑制肿瘤生长和转移的作用，已被视为抑制肿瘤血管生成治疗中最具前途的药物之一[3]。本研究收集本院2010年1月至2013年12月70例确诊肝癌行根治性切除且预防性行TACE的患者资料，探讨恩度联合TACE减少肝癌术后复发，延长患者生存期的效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本研究纳入2010年1月至2013年 12月在本院接受肝癌根治术，且术后预防性行TACE治疗的患者共70例，经过入院常规检查符合介入治疗标准，无介入治疗禁忌症，其中男55例，女15例；年龄26～76岁，中位年龄55岁。将单纯行TACE治疗（45例）的设为对照组，恩度联合TACE治疗（25例）的设为观察组，两组病例基线资料见表1。

表1 两组病例基线资料（±s）

表1 两组病例基线资料（±s）

项目观察组（n=25）对照组（n=45）χ2值P值性别（男）18370.9970.318年龄（岁）57.0±11.553.2±10.81.3620.178 HBsAg（阳性）10241.1440.285 AFP（ng/ml）8.5±1.78.1±2.10.8300.409凝血酶原时间（s）13.8±2.014.0±1.8-0.3890.699白蛋白（g/L）40.4±1.940.1±1.70.5310.597总胆红素（μmol/L）14.6±1.314.7±1.4-0.0750.940 ALT（u/L）42.8±2.842.7±3.20.0550.957 AST（u/L）43.0±2.742.5±3.60.6290.531腹水（有）260.0780.779肿瘤数目（单发）10230.7960.372肿瘤直径（cm）4.8±1.83.9±1.81.8610.067肿瘤包膜（有）12260.6190.431门脉癌栓（有）250.0001.000病理分化 高810中1022低6 10 1.0970.778未分化13

1.2 方法 （1）TACE术：采用 Seldinger 法为肝癌根治性切除治疗后3～4周内的患者进行以肝动脉化疗栓塞为主的介入治疗。对数字减影血管造影（DSA）显示未见肿瘤染色及片状染色（术后改变）的患者，对照组经三通将超液化碘油10ml和表阿霉素20mg充分混合乳化，经肝脏相应供血动脉先注入乳化混合液3 ml，然后灌注表阿霉素20mg，氟脲嘧啶0.5g，顺铂40mg，再将剩余的碘化油乳化混合液注入，最后将少量的明胶海绵颗粒注入栓塞供血动脉。观察组在对照组的基础上于碘化油乳化时加入恩度30mg。所有患者行1次TACE后4周复查，根据甲胎蛋白（AFP）、CT碘油沉积及血管造影表现，决定下一次介入治疗时间，一般间隔时间为5～6周，若随访复查中发现复发，根据病情需要、患者肝功能及耐受情况多次重复进行，或是选择其他的治疗措施，以上70例患者均行4次介入治疗。（2）复查和随访：本研究所有患者于TACE术后第4周根据患者的病情需要选择性行腹部彩超、CT、MRI或是DSA 造影等影像学检查及相关需要的血液学检查复查，所有的术后患者随访1次/1～2个月，随访方式为电话随访或门诊随访。随访于术后当日开始，患者死亡或至2016年12月为终点，随访中观察组失访1例，对照组失访2例，随访率为95.7%。（3）复发的诊断标准：术后复查随访中若腹部彩超、CT、MRI、PET或DSA造影等任何一项检查发现有肝脏占位性病变，且符合肝癌诊断特征，即可认为术后复发。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。累积生存率的计算采用寿命表法，组间生存比较采用Kaplan-Meier法，以 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后复发率比较 根据复发的诊断标准，对照组的术后复发率为48.9%，观察组的术后复发率为24.0%，两组的术后复发率差异有统计学意义（χ2=4.148，P=0.042）。

2.2 两组生存率比较 通过寿命表法及Kaplan-Meier法得出对照组的1、2、3年生存率分别67.8%、65.3%、64.1%，中位生存时间为29个月，观察组的1、2、3年生存率分别87.2%、76.2%、75.0%，中位生存时间为42个月。对照组和观察组的3年累积生存率差异有统计学意义（χ2=6.303，P=0.012），见图1。

图1 观察组和对照组累积生存函数曲线

3 讨论

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国是肝癌的高发地区[4-6]。因TACE可以明显的提高患者2年生存率[7]，故被认为是目前肝癌患者非手术治疗中的首选标准治疗。对于肝癌患者术后行TACE治疗是否能预防复发及提高生存的研究，国内外已有大量随机对照试验，但得到的结论并不一致。支持行预防性 TACE的认为术中对肿瘤的挤压会导致肿瘤细胞的脱落，脱落的肿瘤细胞会播散至其他肝组织或血液循环中，术后预防性行TACE 有助于清除播撒的肿瘤细胞以及难以发现的残存肿瘤细胞，达到预防术后肿瘤复发的作用。而持相反观点的则认为患者术后的免疫力会降低，免疫功能及肝功能需要一定时间恢复，而此时行TACE会加重免疫功能以及肝功能的进一步损害，从而更易导致肿瘤的术后复发[8]。因此，对于预防性行TACE的时机选择至关重要，术后时间过短，患者免疫功能和肝功能的损伤会得不到修复或者代偿，若间隔的时间太长又会延误治疗的时机，失去预防性行TACE的意义。作者认为术后3～4周行预防性 TACE较为合适，此时患者经过术后保肝、增强免疫力等治疗后肝功能和免疫功能已经基本得到了恢复，而且术后预防性行TACE治疗所使用的化疗药物及碘化油用量较少，并不会导致严重的肝损伤，因此不必担心TACE对免疫系统的抑制作用和加重肝功能损伤而放弃治疗。

肝癌术后及TACE术后肿瘤血管再生导致复发而影响治疗效果一直是临床难题，肿瘤血管再生主要与肿瘤细胞有较强的诱导血管生成能力有关[9]。对于肿瘤血管生成的调控研究，有学者提出了血管形成的开关平衡假说，认为血管形成与自身存在的促肿瘤血管生长因子（如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子）及肿瘤血管生长抑制因子（如血管他丁、血管内皮抑制素）有关，其中血管内皮生长因子（VEGF）是最强的促进肿瘤血管生成的因子，当血管促进因子的浓度上升或抑制因子的浓度下降时，开关会处于开放状态，导致肿瘤血管的形成。有研究表明[10-12]，肝癌术后及TACE术后肿瘤微循环明显缺血缺氧，肿瘤细胞分泌的VEGF会增多，从而导致肿瘤的血管再生，重新建立侧支循环。恩度是我国自主研制的一类新型的具有抗肿瘤血管作用的药物，主要作用于VEGF的受体KDR/Flk21，阻止VEGF与血管内皮细胞的结合，从而起到直接阻断VEGF的效果，下调体内的促血管生成的因子，并上调体内的抑制血管生成的因子，从而改变血管调节因子的生成平衡，达到抗血管生成的作用[13-14]。有研究表明[15]，恩度能有效抑制TACE术后肿瘤缺血缺氧引起的VEGF水平上升，抑制肿瘤血管的生成，从而降低肿瘤的复发及转移，提高TACE预防肝癌术后复发的疗效。本研究亦表明，恩度联合TACE能有效减少肝癌术后复发，明显延长患者生存期，两组治疗之间差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，作者认为肝癌术后行预防性恩度联合TACE 治疗是可行且有效的，能有效减少肝癌术后复发，明显提高术后 1、2、3 年的生存率。但进行预防性介入治疗时，应掌握好介入治疗时机和间隔时间，避免过度治疗，以减少对肝功能及免疫功能的损伤。总之，恩度与TACE联合预防肝癌术后复发是一种可行的治疗方案，也是抗肿瘤血管生成的靶向治疗药物与TACE联合治疗预防肝癌术后复发，延长生存期的安全、有效的方法。

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ObjectiveTo evaluate the efficacy of Endostar combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）to reduce the recurrence rate of hepatocellular carcinoma（HCC）and prolong the patient's survival.Methods70 HCC patients who were admitted and treated with radical resection in our hospital were enrolled during January 2010 to December 2013. 45 patients were treated with TACE（Control group）and the other 25 patients（Experiment group）with TACE plus Endostar. The recurrence rate，survival rates and survival time were analyzed.ResultsNo obvious difference was found in the baseline data between two groups（P＞0.05）. Compared with the control group，the experimental group had significantly lower recurrence rate（24.0% vs 48.9%，P＜0.05），prolonged median survival time（42 months vs 29 months）and higher 3-year cumulative survival rate（P＜0.05）. In the control group，1-，2-，3-year survival rates were 67.8%，65.3% and 64.1%，correspondingly 87.2%，76.2%and 75.0% in experiment group.ConclusionCompared with TACE alone，TACE plus Endostar signi fi cantly decreases postoperative recurrence rate and prolongs the patient's survival，which may be a better methods in preventing postoperative recurrence of HCC.

Endostar Transcatheter arterial chemoembolization Prevention Hepatocellular carcinoma Recurrence

江苏省南通市科学技术局项目（S9936）

226500 江苏省如皋市人民医院普外科

*通信作者