陈平华 蔡惠坚 余艳贞 顾世海(安徽一灵药业有限公司， 安徽 234200)

工艺管控

索非布韦合成工艺优化

陈平华 蔡惠坚 余艳贞 顾世海(安徽一灵药业有限公司， 安徽 234200)

本文优选了一种索非布韦的合成工艺。方法：以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基脲苷的剩余量和双取代杂质为指标，选择四氢呋喃的用量、格式试剂的用量、N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的用量为考察因素优选索菲布韦的合成工艺。结果：确定了反应的最佳投料比。结论：优选的合成工艺，其反应条件温和、原料易得、操作方便，具有收率高、副反应少、适合工业化生产等特点。

索非布韦；合成；工艺优化

Abstract:Objective：Optimize the synthesis process of sofosbuvir.Method ：With the amount of 2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyluridine and disubstituted impurity as index,the amount of tetrahydrofuran,format reagent and N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester were selected as factors to optimize the synthesis process of sofosbuvir.Result：Determine the optimum feed ratio of the reaction.Conclusion ：Optimized synthesis process,the reaction conditions are mild,raw materials are easy to obtain,and it is easy to operate,with high yield,less side effects and suitable for industrial production.

Key words:sofosbuvir; synthesis process; optimize the process

索非布韦(Sofosbuvir)是一种新型丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂，作用靶点为HCV NS5B聚合酶，通过干扰病毒遗传物质RNA的合成从而终止HCV的复制[1]。该药由美国吉利德公司研发，并且于2013年12月6日上市[2]，商品名为Sovaldi。索非布韦用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)[3]，是目前唯一的以NS5B聚合酶为靶点的上市药物，与其作用机制相同的其他药物因毒性问题在临床试验的过程中已终止或延迟[4]。

目前国内外文献对索非布韦的合成工艺报道较多，但大多合成步骤比较繁琐，反应时间长，收率较低。因此，我们设计了如下路线：将(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基脲苷(2’-deoxy-2’-fluoro-2’-C-methyluridine，SIM1)经 格 式 试 剂 去 质 子化后与N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester，

SIM2)发生取代反应制得目标化合物，然后通过选择合适的方式进行重结晶，得到产品。

1 材料

1.1 仪器

高效液相色谱仪Waters 2695；DFY-5/10低温恒温反应浴(南京予凯仪器设备有限公司)；R-1001-VN旋转蒸发仪(郑州长城科工贸有限公司)；SHZ-D(III)循环水真空泵(南京予凯仪器设备有限公司)；DLSB-5/10低温冷却水循环泵(南京予凯仪器设备有限公司)。

1.2 试剂

SIM1(江西胜高,批号 ：20160402)；SIM2(厦门蔚扬药业有限公司，批号：20160703)；其他所用试剂均为工业级的试剂。

2 方法与结果

2.1 化学反应原理

以SIM1为原料，在四氢呋喃中，选用甲基氯化镁为格式试剂，在低温条件下，与SIM2发生取代反应制得目标化合物。

2.2 合成路线 见图1

2.3 合成方法

在氮气保护下，称取SIM1 50 g溶于800 mL四氢呋喃中，降温至-20℃，滴加格式试剂甲基氯化镁170 g，保持温度不高于0℃，滴毕在常温下搅拌2 h。然后加入SIM2 210 g，在-20℃的条件下搅拌反应40 h，HPLC监控反应。

图1 索菲布韦的合成路线

待反应完成后，降温至-30℃，滴加稀盐酸淬灭反应，调节pH至3-4，搅拌10 min，静置分液，下层水相用50 mL四氢呋喃反萃后合并有机相，45℃下减压浓缩，加入500 g二氯甲烷完全溶解。称取无水碳酸钠10 g溶于600 mL水中，分成3批碱洗上步有机相，再用200 mL水洗1次，合并水相，100 mL二氯甲烷反萃水相后合并有机相，40℃减压蒸至有固体出现，降温至-5℃结晶2 h，抽滤后35℃真空烘干12 h。得索非布韦粗品，纯度大于99 %，含量大于98.5 %。

2.4 考察四氢呋喃的用量

在氮气保护下，称取SIM1 50 g，分别溶于500 mL、800 mL和1 000 mL四氢呋喃中。其他条件同合成方法。分别测试SIM1剩余的量和双取代杂质，结果见表1。

表1 不同四氢呋喃用量对反应结果的影响

2.5 考察格式试剂的用量

在氮气保护下，称取SIM1 50 g溶于800 mL四氢呋喃中，降温至-20℃，分别滴加格式试剂甲基氯化镁150 g、170 g、190 g和210 g，其他条件同合成方法。分别测试SIM1剩余的量和双取代杂质，结果见表2。

表2 不同格式试剂的用量对反应结果的影响

2.6 考察SIM2的用量

在氮气保护下，称取SIM1 50 g溶于800 mL四氢呋喃中，降温至-20℃，滴加格式试剂甲基氯化镁170 g，保持温度不高于0℃，滴毕在常温下搅拌2 h。然后加入SIM2 190 g、200 g、210 g和220 g，其他条件同合成方法。分别测试SIM1剩余的量和双取代杂质，结果见表3。

表3 不同SIM2的用量对反应结果的影响

3 结论与讨论

实验结果表明，四氢呋喃用量过少，双取代杂质较大，四氢呋喃用量过多，虽然双取代杂质略有降低，但是SIM1反应不完全，且反应速度慢，确定四氢呋喃的用量为800 mL；格式试剂的用量过少，反应较慢，SIM1剩余较多，格式试剂的用量较多，双取代杂质易变大，通过实验，选择格氏试剂甲基氯化镁的用量为170 g； SIM2的用量越少，SIM1的反应不充分，SIM2的用量越多，SIM1反应较充分，但双取代杂质也会变大，最终确定SIM2的用量为210 g。通过实验，我们确定的实验条件为：SIM1用量为50 g的条件下，四氢呋喃的用量为800 mL，格氏试剂的用量为170 g，SIM2的用量为210 g，在此条件下，实验操作简单，实验条件容易，反应较为迅速，同时不影响产品的质量。

采用本路线合成索非布韦，与以往文献报道的路线相比，具有以下优点：

(1)操作简便，合成步骤简单，只需一步即可完成；

(2)反应条件易实现，降低了对反应温度的要求，在-30℃即可反应，从而降低了反应能耗和成本；

(3)副反应少。

因此，本路线反应条件温和、原料易得、操作方便，具有收率高、副反应少、适合工业化生产等特点，具有良好的经济效益和社会效益。

[1]蔡巍，陈斌，田宁.FDA批准抗丙型肝炎新药索非布韦(Sofosbuvir)上市[J].药物评价研究，2014，37(3)：285-288.

[2]Manns MP,Cornberg M.Sofosbuvir：the final nail in the coffin for hepatitis C[J].The Lancet Infectious Diseases,2013,13(5)：278-279.

[3]Chae HB,Park SM,Youn SJ,et al.Direct-acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C∶open issues and future perspectives[J].The Scientific World Journal.2013,(5)：704912～704920.

[4]Rodrà guez-Torres M.Sofosbuvir(GS-7977),a pangenotype,direct- acting antiviral for hepatitis C virus infection[J].Expert Review of Anti-infective Therapy,2013,11(12)：1269-1279.

Optimization of Synthesis Process of Sofosbuvir

Chen Ping-hua, Cai Hui-jian, Yu Yan-zhen, Gu Shi-hai*(Anhui Yellen Pharmaceutical Co.,Ltd, Anhui 234200)