胡罕平（浙江花园生物高科股份有限公司，浙江东阳322100）

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工艺

胡罕平（浙江花园生物高科股份有限公司，浙江东阳322100）

在本文中综述了抗艾滋病药物奈韦拉平中间体2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的研究和进展状况，并对2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工艺进行具体的分析，同时还对奈韦拉重要中间体CAPIC制备过程中副产物进行研究，提出抑制形成杂质副反应的方法，为工业规模化生产奠定基础。

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶、研究进展；合成工艺

奈韦拉平是由德国公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，并于1996年上市，现已经在许多国家上市。奈韦拉平可以在酶的催化位点附近结合，直接就可以与逆转录酶发生作用，对其中的活性进行抑制，从而抑制HIV的复制，同时也可以与核苷类似物进行临床或者是免疫学中恶化的HIV感染者，也可以单独运用于抑制母婴艾滋病传染。在我国该类药物生产主要分布在浙江、上海和山东。

1 2-氯-3-氨基-4甲基吡啶概述

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶是奈韦拉平抗艾滋病药物的中间体，并且这项药物与其他艾滋病药物相比较，具有抗艾滋病毒作用强、半衰期长、耐受性高、副作用少、生物利用价值高和费用较低的优势特点。在我国，奈韦拉平是现代最为有效和费用较低的抗艾滋病药物。因此对其中的中间体2-氯-3-氨基-4甲基吡啶，也被称之为CAPIC合成工艺研究具有显著的经济意义和社会意义。中间体2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的CAS号为133627-45-9，熔点在61～640C之间，具体结构式如下图：

1.1 发展

最早关于2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成的报道是在1980年，Chapman等以2-氯-3-氨基-4甲基吡啶作为原材料，经过还原之后得到了2-氯-3-氨基-4甲基吡啶。之后就有很多对和合成工艺和路线的报道。但是这些合成方法的运用都由于生产效率较低、原材料较贵、设备使用要求较高等原因的影响，都不适用于大规模进行生产。

直到2002年,报道了以4，4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈为原材料，经过缩合之后，反应、环合、氧化、水解和加成以及重拍合成的方法，在这种合成方式运用下，整体收率较高，合成的条件也较为适中，适合开展规模化的生产，但是还需要对合成路线进行改进。

2 2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工艺

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工艺主要以以下两种合成路线：

2.1 合成线路一

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工艺第一种路线主要是以乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺作为原材料，经过闭环、氯化、氢化、水解之后，再经由Hoffman降解和氯化之后得到1，运用这种合成工艺，最后的总收率在19.6%～26%之间。运用这项合成方法整体的收率较低，并且整合合成过程步骤较多，呈现出不稳定情况。在这之后又结合了Schenider报道的2，由6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶经过脱氧之后，制得3-氨基-4-甲基吡啶，这种合成方式的运用不需要提前进行分离，可以直接通过双氧水和盐酸中经过氯化反应之后得到1，同时运用这种方式总收率也得到大幅度的上升，并且运用这种合成工业也更加的温和。

2.2 合成线路二

2-氯-3-氨基-4甲基吡啶合成工艺第二种路线主要是还运用4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈作为原材料，经过Knoevenagel反应之后，再经由闭环、氯化、水解和Hoffman降解之后得到1，运用这项合成工艺总收率可以达到50%，同时运用这项原材料还可以有效节省成本费用，但是这项原材料不能够进行长时间的存放，为工业化大规模生产增添难度。

这项研究主要是以工业化产品4-甲基吡啶作为原材料，经过浓硝酸在其中发挥作用得到N-硝基-4-甲基吡啶，并在焦亚硫酸的作用下将硝基进行迁移得到3-硝基-4-甲基吡啶，经过钯炭实现催化还原，最后在浓盐酸和双氧水共同作用下进行氯化得到1，这项合成工艺的运用可以有效减短生产周期，还能够对环境进行保护，避免污染现象发生，同时总收率可以达到52%，具体合成路线如下图所示。

3 实验部分

3.1 N-硝基-4-甲基吡啶

将（20ml，84mmol）三氟乙酐加入到反映瓶中，使之冷却00c之后在缓缓滴入，发生作用后会产生黄色固体，滴入完毕之后进行搅拌，反应之间为2h。之后在加入98%的硝酸（3.8ml，70mmol），发生反应的温度与实验室内温度相同，在这基础上继续搅拌反应10h之后，就得到3溶液，这时候不再进行操作，直接将得到的溶液运用于下步反应。

3.2 3-硝基-4-甲基吡啶

将上一步骤得到的溶液3直接滴加到（6.4g,35mmol）焦亚硫酸钠和水(50ml)相混合之后的溶液中，稳定与室内温度相同，持续搅拌24h，之后再加入25%氢氧化钠溶液(45ml)，促使PH值在6～7，运用二氯甲烷进行萃取，在经过无水的硫酸镁进行过滤和干燥，最后得到浅棕色液体4(3.8g,80%)。

3.3 3-氨基-4-甲基吡啶

在反应的釜中加入上一步骤得到的4(34g,0.3mol)，再将甲醇(200ml)和5%的钯炭(1.7g,50%含水率）加入其中，高纯氢气对釜中的空气进行交换，这一反应过程在700c，时间为5h，之后进行抽滤，将钯炭进行回收，减压浓缩将溶剂蒸除，得到淡黄色固体5(20.4g,75%)。

3.4 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶

在250ml反应瓶中加入上一步骤得到的5(21.5g,0.2mol)，加入浓盐酸(70ml)，搅拌溶解，控温400c，滴加双氧水（30ml）,4h之后加入45%氢氧化钠溶液(50ml)，调PH=7-8，析出产品，抽滤烘干，最终得到呈淡黄色到白色针状的晶体1(24g,85%)。

4 CAPIC2#互变异构体的优化

在合成工艺中发生在环合反应过程中，收率与其他环节相比较较低，将3-氰基-4-甲基毗啶酮运用高效液相色谱法进行分析发现，CAPIC2#这项产物产物含量达到了90%以上，通核磁共振进一步的进行分析，发现其中存在互变异构体，需要对此进行优化，促使收率的提高。

4.1 实验

首先是对CAPIC2#（3-氰基-4-甲基吡啶酮）进行制备，将浓硫酸和乙酸加入到带有搅拌器和温度计以及冷凝器的瓶中，并且将2-甲基-4、4-二甲氧基-1、1-二氰基-1-丁烯的产物混入到混酸中，温度控制在300C以下，保温反应控制在3小时之内，在反应结束之后，进行冷却，再对其中的固体进行过滤，最后利用真空进行干燥，得到黄色固体3-氰基-4-甲基吡啶酮。其次是对CAPIC2#进行测定，主要运用仪器是高效液相色谱和核磁共振。还需要促使符合这两种仪器运用的条件。

4.2 结果分析

首先是对CAPlC2#HPLC分析，根据CAPlC2#的物理性质，运用高效液相色谱对产品质量进行检测，结果表明产品纯度达到99%以上，但是对其熔点进行检测，只达到1330C，同时其中的收率也比较低。其次是对1H-N M R解析，结果表明其中存在的副产物为烯醇式，熔点较低。

4.3 优化方法

通过对合成工艺的调整，运用浓硫酸和乙酸相互混合之后作为催化剂进行使用，将发生反应的温度控制在600C，反应的时间为3小时，通过这种方式可以有效抑制副产物的产生，促使产品收率的提高。

5 结语

本文是基于对2-氯-3-氨基-4甲基吡啶的合成工艺的研究，奈韦拉平主要运用于艾滋病中，并能够起到很好的效果，对此进行研究具有重要的社会意义。在本文中进行研究主要是通过奈韦拉平概述展开，对这项药物的作用和发展进行阐述。同时对两种合成工艺进行具体的分析，并在结论中对不同合成工艺的缺陷进行阐述。最后对合成工艺环合反应中生成的互变异构体及优化进行阐述，通过实验的方式得出结果，再对此运用优化方法，有效对其中的副反应进行抑制，为大规模产品生产奠定基础。

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