冯刘欣 张抗怀 刘 娜 王 娜 康力敏 蔡 艳

以血小板活性为指导的个体化抗血小板治疗方案的药物经济学评价综述

冯刘欣 张抗怀 刘 娜 王 娜 康力敏 蔡 艳

目的 对以血小板活性为指导的个体化抗血小板治疗方案的药物经济学评价研究进行总结探讨。方法 利用Embase 和 Medline数据库，遴选自2000年以来发表的相关文献。结果 共4项研究纳入分析，均使用决策分析模型比较急性冠状动脉综合征（ACS）患者传统抗血小板治疗（全部患者使用氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）与个体化抗血小板治疗方案的成本-效果（效用）。个体化方案以高血小板活性（high on-treatment platelet reactivity,HTPR）为指标，HTPR患者使用普拉格雷或替格瑞洛，非 HTPR患者使用氯吡格雷。相比传统方案，个体化抗血小板方案为优势（dominant）或最具成本-效果方案。基线研究结果受药物成本、心血管源性死亡率及HTPR患者比例等因素影响。结论相比传统抗血小板治疗，ACS患者以血小板活性为指导的个体化抗血小板治疗具有更好的成本-效果（效用）。

氯吡格雷；普拉格雷；替格瑞洛；个体化抗血小板治疗；血小板活性；成本-效果；急性冠状动脉综合征

二联抗血小板治疗（阿司匹林和一种P2Y12受体抑制剂）对急性冠状动脉综合征（ACS）患者和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者预防缺血性事件发生具有重要临床意义[1]。氯吡格雷是目前临床应用最广泛的口服P2Y12受体抑制剂，但30～40%患者对其低反应或无反应，即存在氯吡格雷抵抗现象[2]。此现象与患者基因差异、生活环境、种族、临床病症（高血压、糖尿病、慢性肾病等）、药物间相互作用等因素有关[3]。研究发现，血小板高反应性（high on-treatment platelet reactivity,HTPR）与PCI术后临床缺血性不良反应事件（尤其为非致死性心肌梗死和支架血栓）发生有显著性关联[4]。

相比氯吡格雷，普拉格雷和替格瑞洛是新型P2Y12受体抑制剂，能克服氯吡格雷治疗后的HTPR现象，并能有效降低缺血性事件发生率[5]。因此，以血小板活性指标为指导的抗血小板治疗是一种可能的个体化抗血小板治疗方案，患者可依据血小板活性高低选择P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）。但普拉格雷和替格瑞洛有潜在高出血风险，且尚处在专利保护期，其价格远高于氯吡格雷仿制药。此外，个体化治疗方案将引入血小板活性测量成本，以上因素均可能对抗血小板治疗方案的医疗成本及临床效果带来影响。因此，本研究旨在对以血小板活性为指导的个体化抗血小板治疗方案的药物经济学评价研究进行总结探讨。

1 材料与方法

本研究通过Embase和Medline数据库，查询自 2000年以来发表的文献，搜索关键词包括“clopidogrel”“prasugrel”“ticagrelor”“platelet reactivity”“platelet function”“cost-effectiveness”和“QALY”。筛选原则为以血小板活性为指导的个体化抗血小板治疗方案的药物经济学评价研究，对研究目标人群、研究角度、主要临床结果测量指标不做限定。

2 结果

共 4项研究符合遴选条件纳入本研究综述，每项研究的基线情况见表1。每项研究均通过构建决策分析模型（决策树/Markov模型）模拟ACS患者的抗血小板治疗方案，包括传统抗血小板治疗方案（全部患者使用氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）和个体化抗血小板治疗方案。个体化治疗方案中，每例患者均接受血小板活性测试，HTPR患者使用普拉格雷或替格瑞洛，非 HTPR患者使用氯吡格雷。直接医疗成本和增量成本效果比（incremental costeffectiveness ratio,ICER）是每项研究的主要结果评价指标。ICER主要为每避免一个不良反应事件增加的成本或每提高一个质量调整寿命年（quality-adjusted life-years,QALY）增加的成本。

表1 以血小板活性为指导的个体化抗血小板治疗方案的药物经济学评价研究

Straub等[6]利用决策树模型模拟了德国 ACS患者PCI术后的4种抗血小板治疗方案，每种方案模拟10 000例患者，研究时限为1年。其中3种方案为全部患者使用氯吡格雷（75 mg/次，1次/d），全部患者使用普拉格雷（10 mg/次，1次/d），或全部患者使用替格瑞洛（90 mg/次，2次/d）；另一种方案为个体化普拉格雷。在个体化方案中，每例患者利用Multiplate analyse进行血小板活性测试，HTPR患者使用普拉格雷，其余患者使用氯吡格雷。支架血栓、心血管源性病死及出血事件是主要的治疗终点指标。直接医疗成本和不良反应事件发生总数是研究评价指标。基线结果发现，全部替格瑞洛方案的心血管源性病死人数最少，全部普拉格雷方案的支架血栓人数最少，个体化普拉格雷治疗的出血人数最少。总体来说，全部氯吡格雷治疗花费最低（1059 USD），但伴随最多的不良反应事件总数（N=742）。相比全部氯吡格雷，个体化普拉格雷、全部普拉格雷、全部替格瑞洛的 ICER分别为每避免一个不良反应事件需增加成本46 770、185 783和315 360 USD。由于个体化普拉格雷每避免一个不良反应事件增加的成本最低，因此个体化普拉格雷治疗的成本-效果最好。敏感性分析发现，不良反应事件处理的医疗成本越高，个体化普拉格雷的成本-效果越好。

Coleman等[7]利用决策分析模型开展了一项成本-效用分析，评价欧洲6国（法国、德国、意大利、西班牙、荷兰和英国）ACS患者（平均年龄65～70岁）抗血小板治疗方案。研究共模拟了4种抗血小板治疗方案：两种个体化治疗（个体化普拉格雷和个体化替格瑞洛）和两种传统治疗（全部患者使用普拉格雷10 mg/次，1次/d；全部患者使用替格瑞洛90 mg/次，2次/d）。在两种个体化治疗方案中，每个患者利用VerifyNow P2Y12进行血小板活性测试，HTPR患者使用普拉格雷或替格瑞洛，其余患者使用氯吡格雷。二联抗血小板治疗的临床终点事件包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、出血、哮喘、病死。5年直接医疗成本和 QALYs是此研究的结果评价指标。6个国家的研究结果均表明，相比个体化普拉格雷，全部普拉格雷成本高效用低，为劣势方案；相比个体化替格瑞洛，全部替格瑞洛治疗效用高且成本高，但6个国家的ICER（全部替格瑞洛与个体化替格瑞洛）均高于本国的意愿支付（willingness-to-pay,WTP）阈值。因此，个体化替格瑞洛相比全部替格瑞洛方案更具成本-效果。单因素敏感性分析发现，基线结果的稳定性主要受替格瑞洛药价及患者心血管源性病死率的影响。经10 000次Monte Carlo模拟的概率敏感性分析进一步支撑了此研究的基线结果，即个体化抗血小板治疗方案（个体化普拉格雷和个体化替格瑞洛）相比传统治疗方案（全部普拉格雷和全部替格瑞洛）为优选方案。

Coleman等[8]进行了另外一项研究，研究人群为美国ACS患者（平均年龄65岁），研究角度为美国第三方医疗保险。此研究模型包括5种抗血小板治疗方案：全部患者使用氯吡格雷（75 mg/次，1次/d）、全部患者使用普拉格雷（10 mg/次，1次/d）、全部患者使用替格瑞洛（90 mg/次，2次/d），及两种个体化治疗方案（个体化普拉格雷和个体化替格瑞洛）。两种个体化方案中，每个患者也利用VerifyNow P2Y12进行血小板活性测试。临床研究结果和成本-效用评价指标与上述欧洲6国研究一致。基线结果表明，全部替格瑞洛效用最高（3.478 QALYs）但成本最高（32 865 USD）。相比全部氯吡格雷，全部普拉格雷和全部替格瑞洛的ICER分别为96 261 USD/QALY和61 651 USD/QALY，均超过了研究的WTP阈值（50 000 USD/QALY）。因此，在3种传统治疗方案中，全部氯吡格雷为最优方案。相比全部氯吡格雷，个体化普拉格雷和个体化替格瑞洛的ICER（分别为49 143 USD/QALY和40 100 USD/QALY）均低于WTP阈值，所以两种个体化治疗方案具有更好的成本-效用。鉴于个体化替格瑞洛的 ICER低于个体化普拉格雷的ICER，个体化替格瑞洛在5种方案中属于最具成本-效用的方案。单因素敏感性分析表明，如果替格瑞洛相对氯吡格雷的病死率比值比低于0.72或替格瑞洛的药物成本低于2700 USD/年，全部替格瑞洛则变为最优方案。概率敏感性分析发现，相比全部氯吡格雷，个体化替格瑞洛、个体化普拉格雷、全部替格瑞洛、全部普拉格雷分别有 52%、40%、23%和2%的概率具有更好的成本-效用（使用WTP阈值50 000 USD/QALY）。

Jiang等[9]使用决策分析模型模拟了 ACS患者（平均年龄60岁）PCI术后三种抗血小板治疗方案：全部患者使用氯吡格雷（75 mg/次，1次/d），全部患者使用新型P2Y12受体抑制剂（普拉格雷每次10 mg，1次/d，或替格瑞洛每次90 mg，2次/d），结合CYP2C19基因型和血小板活性两个指标的个体化抗血小板治疗。在个体化方案中，所有患者进行CYP2C19基因型检测，非CYP2C19功能缺失型基因（CYP2C19*2-*8）携带者使用氯吡格雷（75 mg/次，1次/d）。中间型代谢者（携带一个功能缺失型基因）首先使用225 mg氯吡格雷，24～48 h内利用VerifyNow P2Y12对血小板活性进行测量。非HTPR的中间型代谢者将继续使用225 mg氯吡格雷（1次/d），而 HTPR的中间型代谢者及弱代谢者（携带两个功能缺失型基因）则使用新型P2Y12受体抑制剂（普拉格雷或替格瑞洛）。该研究中，每个患者先接受1年二联抗血小板治疗（决策树模型中），临床终点事件包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管源性死亡及出血。1年后所有生存者进入Markov模型中，健康转换状态包括缺血性心脏病、心肌梗死、心肌梗死后及死亡，循环周期为1年，循环期限为40年。此研究以美国医疗服务提供者为研究角度，将直接医疗成本和QALY作为成本-效用评价指标。基线结果显示：相比两个传统治疗方案，以CYP2C19基因型和血小板活性为指导的个体化治疗效用最高（7.886 QALYs）且成本最低（USD 71 887），为优势方案（dominant）。单因素敏感性分析发现，中间型代谢者中HTPR患者的比例和CYP2C19功能缺失型基因携带者的比例为影响基线结果的两个因素。10 000次Monte Carlo模拟的概率敏感性分析发现：当WTP阈值为50 000 USD/QALY时，此研究中个体化治疗方案、全部氯吡格雷、全部新型P2Y12受体抑制剂（普拉格雷或替格瑞洛）为最优方案，概率分别为96.64%、3.34%和0.02%。

3 讨论

本研究总结了以血小板活性为指导的个体化抗血小板治疗方案的药物经济学评价研究。虽然每个研究中血小板活性测试仪器、决策分析模型结构、研究角度、临床结果及药物经济学评价指标不同，但基线研究结果一致发现：对于ACS患者而言，个体化抗血小板治疗（个体化普拉格雷或个体化替格瑞洛）比传统抗血小板治疗（全部患者氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）更具成本-效果（效用）。敏感性分析发现，药物成本，新型P2Y12受体抑制剂相对氯吡格雷的心血管源性病死率比值比及 HTPR患者的比例等因素，对基线结果的稳定性有一定影响。

除血小板活性指标外，CYP2C19基因多态性也能反映氯吡格雷治疗个体反应差异性，因为氯吡格雷代谢受CYP2C19基因型影响[10]。但CYP2C19基因多态性只能解释5%～12%的氯吡格雷抵抗现象，而血小板活性比CYP2C19基因多态性更能综合反映氯吡格雷的个体反应差异性[11]。之前的研究表明，ACS患者以CYP2C19基因型为指导的个体化抗血小板治疗方案比传统抗血小板方案成本-效果好[12]，此结果与本研究结果一致，共同支持个体化治疗（以CYP2C19基因型或/和以血小板活性为指导）是ACS患者抗血小板治疗的优选方案。

目前尚无大型前瞻性临床试验证明以血小板活性为指导的个体化抗血小板治疗能产生较好的临床疗效[11]，失败的原因主要与研究人群的纳入、HTPR患者使用的治疗方案、临床治疗终点的选择、血小板活性的测量及 HTPR的界定等因素有关。决策分析模型模拟的个体化治疗方案虽然不能直接应用于临床实践，但能够为临床试验研究者筛选较优的、成本-效果好的临床试验设计方案，进而在未来的临床试验中进行检验。本研究纳入的四项药物经济学评价均利用决策分析模型模拟了不同的抗血小板治疗方案，个体化方案中HTPR患者均使用新型P2Y12受体抑制剂（普拉格雷或替格瑞洛），而非双倍剂量的氯吡格雷（150 mg），因为已有研究表明 150 mg的氯吡格雷不足以克服HTPR[13]。此外，4项研究模拟的患者均为ACS患者，为高风险人群，血小板活性的高低与 PCI术后临床缺血性事件的发生关系更为密切。

当前以血小板活性为指导的个体化抗血小板方案均以HTPR为指标将患者分为两组（HTPR患者和非HTPR患者）。但非HTPR患者中包括部分低血小板活性（low on-treatment platelet reactivity,LTPR）患者，LTPR患者伴随潜在的高出血风险[4]，此部分人群可能需要考虑其他抗血小板治疗方案来降低出血风险，从而促进更精细化的个体化抗血小板治疗（以HTPR和LTPR双向指标为指导）。此外，目前还没有已发表的类似药物经济学评价从我国的医疗角度开展研究，围绕我国ACS患者的个体化抗血小板治疗方案，其临床实际效果及成本-效果方面的研究亟待加强。

[1]Franchi F,Angiolillo DJ.Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome[J].Nat Rev Cardiol,2015,12(1)：30-47.

[2]Scott SA,Sangkuhl K,Stein CM,et al.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy：2013 update[J].Clin Pharmacol Ther,2013,94(3)：317-323.

[3]Mega JL,Simon T.Pharmacology of antithrombotic drugs： an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments[J]. Lancet,2015,386(9990)：281-291.

[4]Brar SS,ten Berg J,Marcucci R,et al.Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention a collaborative meta-analysis of individual participant data[J].J Am Coll Cardiol,2011,58(19)：1945-1954.

[5]Aradi D,Kirtane A,Bonello L,et al.Bleeding and stent thrombosison P2Y12-inhibitors：collaborative analysis on the role of platelet reactivity for risk stratification after percutaneous coronary intervention[J].Eur Heart J,2015,36(27)：1762-1771.

[6]Straub N,Beivers A,Lenk E,et al.A model-based analysis of the clinical and economic impact of personalising P2Y12-receptor inhibition with platelet function testing in acute coronary syndrome patients[J].Thromb Haemost,2014,111(2)：290-299.

[7]Coleman CI,Limone BL.Universal versus platelet reactivity assay-driven use of P2Y12 inhibitors in acute coronary syndrome patients： cost-effectiveness analyses for six European perspectives[J].Thromb Haemost,2014,111(1)：103-105.

[8]Coleman CI,Limone BL.Cost-effectiveness of universal and platelet reactivity assay-driven antiplatelet therapy in acute coronary syndrome[J].Am J Cardiol,2013,112(3)：355-362.

[9]Jiang M,You JH.CYP2C19 genotype plus platelet reactivityguided antiplatelet therapy in acute coronary syndrome patients：a decision analysis[J].Pharmacogenet Genomics,2015,25(12)：609-617.

[10]Mega JL,Close SL,Wiviott SD,et al.Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J].N Engl J Med,2009,360(4)：354-362.

[11]Siller-Matula JM,Trenk D,Schrör K,et al.How to improve the concept of individualised antiplatelet therapy with P2Y12 receptor inhibitors-is an algorithm the answer[J].Thromb Haemost,2015,113(1)：37-52.

[12]Jiang M,You JH.You,Review of pharmacoeconomic evaluation of genotype-guided antiplatelet therapy[J].Expert Opin Pharmacother,2015,16(5)：771-779.

[13]Alexopoulos D,Dimitropoulos G,Davlouros P,et al.Prasugrel overcomes high on-clopidogrel platelet reactivity post-stenting more effectively than high-dose (150-mg) clopidogrel the importance of CYP2C19*2 genotyping[J].JACC Cardiovasc Interv,2011,4(4)：403-410.

Review on pharmacoeconomic evaluation of personalized antiplatelet therapy guided by platelet reactivity

Feng Liuxin Zhang Kanghuai Liu Na Wang Na Kang Limin Cai Yan

Objective This study aims to review pharmacoeconomic evaluation on personalized antiplatelet therapy guided by on-treatment platelet reactivity.Methods Published literature since 2000 was searched on Embase and Medline databases.Results Four studies that satisfied selection criteria were reviewed.All of four studies designed decision analytic modelling to compare the cost-effectiveness of traditional antiplatelet treatment(universal clopidogrel,prasugrel,or ticagrelor) versus personalized antiplatelet approaches in patients with acute coronary syndrome (ACS).For personalized treatment,ACS patients were categorized into two groups:patients with high on-treatment platelet reactivity (HTPR)

prasugrel or ticagrelor,whist non-HTPR patients received clopidogrel.Four studies consistently found personalized antiplatelet therapy was dominant or cost-effective compared to traditional strategies.One-way sensitivity analysis found the drug cost,hazard ratio of cardiovascular death of prasugrel or ticagrelor versus clopidogrel, and the prevalence of HTPR were the influential parameters of base-case results.Conclusion Personalized antiplatelet therapy guided by platelet reactivity was preferred over universal antiplatelet strategies for ACS patients.

Clopidogrel;Prasugrel;Ticagrelor;Personalized antiplatelet therapy;Platelet reactivity;Cost-effectiveness;Acute coronary syndrome

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.09.061

西安交通大学第二附属医院，陕西西安 710003

国家自然科学基金青年项目（编号：81603175）

冯刘欣（1988-），硕士学位，初级药师。研究方向：临床药学

蔡艳，Email：caiyan029@163.com