丁长坤，何 雷，魏 娜

(江苏豪森药业集团有限公司，江苏 连云港 222000)

普拉格雷的合成

丁长坤，何 雷，魏 娜

(江苏豪森药业集团有限公司，江苏 连云港 222000)

以邻氟苄基环丙基酮(原料A)为起始原料，经过氯代反应、与原料B取代反应、脱甲基反应和酯化反应得到普拉格雷，路线总收率46.7%。产物结构经MS和1H NMR确认。

普拉格雷；心血管药物；合成

普拉格雷，化学名2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。它是新一代的噻吩吡啶类药物，由日本第一三共株式会社和礼来公司联合开发，于2009年获得EMEA和FDA批准上市[1-2]。作为一种前提药物，它在体内经代谢形成活性分子，与血小板的受体P2Y12结合从而抑制血小板凝聚。临床研究表明，相对于同类药物氯吡格雷，服用普拉格雷的患者心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险降低了20%，并能很好的改善和预防心血管病的发生。

报道的普拉格雷制备工艺很多，本研究参考文献[2-3]，以邻氟苄基环丙基酮(原料A)为起始原料，经过氯代、与2-甲氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(原料B)的取代、脱甲基和酯化得到普拉格雷，见图1。该工艺容易操作，产品收率高、纯度高。

图1 普拉格雷合成路线

1 仪器与试剂

Bruker Advance III 400核磁共振仪对产物进行1H NMR表征，四甲基硅烷为内标；Thermo Scientific质谱仪(型号：LTQ XL)，熔点测定仪RYT-3(天津天大天发科技有限公司)，安捷伦1260液相色谱仪。

原料A与原料B均购于连云港恒运医药科技有限公司，纯度均大于99%，其他试剂均采购于国药集团化学试剂有限公司。

2 制备步骤

2.1 α-氯代-2-氟苄基环丙基酮(中间体2)的制备

将原料A(1.4 kg)和二氯甲烷(6 L)混合，冷却至1～5℃，加入SO2Cl2(1.15 kg)，室温反应5h，加入水(2 L)搅拌20min，分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(4 L)和饱和氯化钠溶液(4 L)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到中间体2浅黄色液体1.6 kg，收率94.9%。

2.2 2-甲氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(中间体3)的制备

将原料B(1.0 kg)加入到氢氧化钠溶液中(0.2 kg/11 L水)，用二氯甲烷(10 L×2)提取，有机相用饱和食盐水(20 L)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到油状物，将油状物溶于乙腈(35 L)中，加入中间体2(1.6 kg)，碳酸钾(0.8 kg)、碘化钠(81 g)，加热回流反应1.5h，冷却至室温，过滤，加入水(80 L)，用乙酸乙酯(60 L)提取，有机相用饱和食盐水(50 L)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，得到中间体3油状物2.0 kg，收率77.3%。

2.3 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(中间体4)的制备

将中间体3(2.0 kg)、2N盐酸(15 L)混合，加热至75～80℃反应1.5 h，冷却至室温，用乙酸乙酯(15 L)提取，水层用10%的氢氧化钠溶液调节pH值为12左右，用乙酸乙酯(15 L×2)提取，有机相用饱和食盐水(20 L)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到中间体4油状物1.5 kg，收率77.5%。

2.4 普拉格雷的制备

将中间体4(1.5 kg)溶于DMF(30 L)，加入乙酸酐(1.0 kg)，冷却至0～5℃，加入钠氢(0.4 kg)，室温反应2 h，加入乙酸乙酯(40 L)、饱和磷酸二氢钾(25L)搅拌15min后静置分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(20 L)和饱和食盐水(20L)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，残留物用乙酸乙酯-正庚烷体系重结晶，得到普拉格雷白色固体(1.4 kg)，收率82.2%。HPLC：99.86%，最大单杂0.03%；熔点：120.3～121.6℃(文献[5]：mp120～121.5℃)；1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ：0.78～0.82(m, 1H)，0.84～0.89(m，3H)，2.26(s，3H)，2.35～2.40(m，1H)，2.69～2.72(m，3H)，2.73～2.81(m，1H)，2.43(s，2H)，4.79(s，1H)，6.43(s，1H)，7.23～7.28(m，2H)，7.38～7.41(m，1H)，7.49～7.52(q，1H，J=1.1)。

3 结论

该工艺采用的原料A和原料B是市场上容易购得的工业原料，所用的试剂均为常规试剂，反应条件温和，易控制，最后一步采用了结晶的方法代替了传统的柱层析，提高了产品的收率，提升了产品的质量，有利于工业化生产。

[1] Ataka K,Miyata H,Kohno M,et al.2-Silyloxy-tetra-hydrothienopyridine,salt thereof and process for preparing the same:US,5874581[P].1999-02-23.

[2] Asai F,Ogawa T,Naganuma H,et al.Tetrahydrothienopyridine derivative acid addition salts:WO,2002004461[P].2002-01-17.

[3] 竺 伟，陈 宇.普拉格雷的合成[J].中国医药工业杂志，2012,43(8)：647-649.

[4] 李素义，梁艳霞，陈国华.盐酸普拉格雷合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2010,41(11)：869-872.

[5] Koike H,Asai F,Sugidachi A,et al.Tetrahydrothienopyridine derivatives,furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation:EP,0542411[P].1993-05-19.

(本文文献格式：丁长坤，何 雷，魏 娜.普拉格雷的合成[J].山东化工,2017,46(13):40-41.)

Synthesis of Prug

DingChangkun,HeLei,WeiNa

(Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.,Lianyungang 222000,China)

O-fluorobenzyl cyclopropyl ketone(raw material A)as a starting material,through the chlorine reation,with the raw material B condensation reation,demethylation.The total yield was 46.7%.The structure of the product was confirmed by Ms and 1H NMR.

prasugrel;cardiovascular drugs;synthesis

2017-05-03

丁长坤(1983—)，大学本科，2011年毕业于南京工业大学。

TQ463+.5

A

1008-021X(2017)13-0040-02