余坤矫

摘 要 本文从儿童用药的临床使用现状、政策、制剂设计、安全性评价等方面，综述了儿童用药的现状及研究进展。关键词 儿童用药 口腔崩解片 儿童用中药 经皮给药系统 安全性评价

中图分类号：R944 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）15-0091-04

Current situation and dosage form design of pharmaceutical preparations for children

YU Kunjiao*

（Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201419， China）

ABSTRACT The current situation and research progress of the use of drugs in children are reviewed from various aspects such as the current situation of drugs for children in clinical use， policy， formulation design， safety evaluation and so on.

KEY WORDS medication for children； oral disintegrating tablets； traditional Chinese medicine for children； transdermal drug delivery system； safety evaluation

我国儿童用药长期以来产品供应不足，用药不规范，安全性评价不充分。儿童用药不合理、用药不当造成的损害现象非常严重。我国儿童用药市场需求非常大，但儿童用药品种数量严重不足，剂型单一。随着一系列儿童用药开发鼓励政策的落实，儿童用药迎来了发展的时机，积极开发儿童用药的新品种、新规格、新剂型是药学工作者面临的迫切任务，也是制药企业突破困境发展的机遇。

1 儿童用药制剂现状

1.1 药物品种、规格、剂型少

儿童的吸收系统和代谢系统均未发育完全，药效学、药物代谢动力学、毒物代谢动力学特征与成人都有明显的差异。儿童从心理上对药物的色香味、外观和用药的依从性要求较高，目前可用的药物制剂远远不能满足儿童用药的需求。

1.2 儿童用药安全信息不全

目前国内临床研究机构对药物在儿童体内的药代动力学特征、安全性、有效性都缺乏必要的研究，临床用药缺乏药理学研究基础。儿童用药的剂型、剂量、药物治疗窗等方面也缺乏相应的研究。因此，药品说明书中有“儿童酌减”或“遵医嘱”等描述语言，难以准确指导药用，特别是在非处方药的使用过程，大多数家长更是无法准确把握。

1.3 儿童用药生产和研发状态

儿童用药生产的批量较小、剂量低、对含量均匀性和准确性要求高、工艺相对复杂，导致其生产成本较高。在研发环节，儿童药品需要投入高额的资金，研发难度大。临床试验难以进行、缺乏数据积累、缺乏儿童用药专业研发机构和人员、研发水平跟不上儿童疾病谱变化、制剂水平与国际差距明显。儿童用药研究缺少必要的可操作性强的法规和指导原则。

2 儿童用药剂型设计

不管从生理学还是从药理学的发展角度看，儿童都不仅仅是缩小版的成人，要依据相应的临床试验数据调整剂量。儿童用药依从性和定量准确性困难仍然是儿科药物发展的两大挑战，也是开发“儿童友好型”药物剂型的重大障碍。儿童用药剂型设计要考虑到的因素：①患者的顺应性；②剂量的准确性；③辅料的安全性，尤其是防腐剂和调味剂；④吞咽问题。

2.1 口服制剂

口服給药是最方便最常用的给药形式，儿科口服制剂总体上可以分成两类，第一类为即时可用的口服剂型，这类制剂主要有普通片、口腔崩解片、溶液剂、混悬剂、糖浆剂等；第二类称为处理后可用的剂型，包括颗粒剂、粉剂等使用前需要用液体分散的剂型，也包括需要与食物或饮料同服的胶囊、颗粒、粉末等。

2.1.1 儿童药物制剂调味技术

儿童用药剂型设计要改善难闻的气味和不良的味道，以便克服儿童用药在生理和心理上的障碍。因此调味技术在口服儿童药用开发中非常关键。

添加合适的甜味剂、酸味剂、香味剂是常用的调味技术。常用的甜味剂有安赛蜜、阿斯巴甜、糖精钠、蔗糖、甜菊苷、麦芽糖等[1]。酸味剂除了能掩盖不良味道外，还可以抑制药物在酸性环境中的析出。香味剂主要指人工香精，常用的有樱桃味、葡萄味、草莓味的人工香精。香味剂和甜味剂的配合使用是常用的调味方法，特别是在中药口服液中。这种方法虽然掩味效果有限，但由于生产成本较低，目前仍是首选。使用这类添加剂时，要特别注意辅料在儿童体内的代谢和蓄积情况，避免辅料对儿童的毒副作用。

对化合物进行适当修饰，如制备成前药、环糊精包合物、成盐等方法也可以掩盖不良口味。如双氢可待因、甲麻黄碱和氯苯那敏的镁盐再配以甜味剂就可制成口味良好的制剂，从而大大提高患者用药的依从性[2]。

对药物粒子进行包衣、骨架吸附等物理处理方法，可以通过抑制药物在口腔中释放达到掩味目的。常用的包衣材料包括：聚丙烯酸树脂、乙基纤维素及氢化蓖麻油等蜡状水不溶性或肠溶性、胃溶性辅料。如已上市的富马酸替诺福韦颗粒剂，使用乙基纤维素对药物颗粒剂包衣，与传统片剂相比，在掩味的同时，也解决了儿童用药吞咽困难的问题。布洛芬混悬剂的不良味道可以用羧甲基纤维素钠和蔗糖、山梨醇和甘油等甜味剂的混合物来包衣遮盖。

采用不溶性材料包衣技术抑制药物在口腔中的释放，可将药物苦味降低到未处理前的百分之一，吸附法最大限度可降低到十分之一，甜味剂、香味剂等添加的方法能将苦味降低至十分之一。

2.1.2 口腔崩解片和口腔速溶膜

口腔崩解片放入口腔后，无需吞咽，接触唾液就会立即崩解或溶解，因此特别适合儿童用药。如氢氯噻嗪迷你口腔崩解片，与传统片剂和胶囊剂相比除了服用方便外，服药的剂量更准确可控，传统制剂最小剂量为12.5 mg，而口腔崩解片的剂量仅为1 mg，只需数清片数，便可准确定量服用[3]。

口腔速溶膜放入口后，数秒钟内便可充分吸取口腔液体，润湿并黏附在口腔黏膜上，药物快速溶解释放。口腔速溶膜的显著优势如下：分散快、无吞咽困难；溶解快，经黏膜直接吸收，起效速度快；无明显的肝脏首过效应，可适当降低用药剂量；携带及使用方便，无需用水和给药器具。由于口腔膜剂独特的优势和专利技术，该项技术受到各大制药公司的青睐，美国已经上市的口腔膜剂已经超过50种。

2.1.3 口服定量给药装置

准确给药是开发儿童用药的另一关键因素，特别是颗粒剂、口服液和混悬液等剂型服药时。开发精确、方便的给药装置对儿童用药安全非常重要，儿童给药常用的定量装置有量杯、量勺、口服注射器、滴管等[4]。如已经上市的左乙拉西坦口服液，包装中就附有多个剂量的准确定量给药的装置。

2.1.4 缓、控释制剂

随着高分子材料技术、制剂工艺技术的发展，缓释、控释制剂的发展取得了较大的成果，儿童用药常用的剂型有缓释颗粒剂、微丸剂、混悬剂等。这类制剂不仅能克服吞咽障碍，还具有胃肠道刺激小、血药浓度平稳、个体差异小等优点，尤其适合儿童用药。

儿童注意缺陷多动障碍患病数量越来越多，如何方便给药是家长和医护人员面临的重要难题。盐酸哌甲酯缓释胶囊服用时可将胶囊打开，把内容物颗粒撒在果酱上服用，在降低血药浓度波动带来的潜在风险的同时提高了儿童服药的依从性。盐酸哌甲酯缓释胶囊由瑞士诺华公司开发，已经在多个国家上市。制成控释颗粒的药物有对乙酰氨基分、美沙芬等。制成控释微丸的药物有扑尔敏微丸、氯霉素、氯磺丁脲、麦迪霉素等。包衣微丸或颗粒有小儿退热颗粒等。缓释干混悬剂有甲基多巴干混悬剂。混悬剂的开发研究有苯丙胺控释混悬剂、普鲁卡因控释混悬剂、美沙芬控释混悬剂等。

2.2 经皮给药系统

经皮给药由于给药方便、疗效明确，欧美很多制药公司都在经皮给药系统的研究上投入了大量的精力。这类制剂避免了药物对胃肠道的刺激和肝脏的首过效应，减少血药浓度的峰谷变化，使用方便，尤其适宜于儿童药用。美国已有超多20个产品用于临床。

根据时辰药动力学原理设计的妥洛特罗贴剂，根据儿童哮喘在睡眠期间发生概率较大的特点，能够根据哮喘发病的时间规律定时定量释出治疗剂量的药物，达到非常理想的治疗效果，防止血药浓度过快上升，降低毒副作用。而且一天只需黏贴给药一次，用药的依从性非常好。因此特别适合儿童和服药困难的患者。

喜欢运动是儿童的天性，儿童注意缺陷多动障碍临床用药的依从性非常关键。哌甲酯透皮贴剂在临床的应用中大大提高了用药的依从性，黏贴在皮肤上不影响儿童正常的日常活动，减轻了用药监护方面的压力。在解决用药困难的同时，与口服制剂相比，哌甲酯透皮贴剂也避免了肝首过效应和血药浓度的波动，降低了潜在的毒副作用。

小儿退热贴这类水凝胶巴布剂为透皮给药系统的新剂型，属于缓控释制剂的范畴。水凝胶具有载药量大、与皮肤生物相容性好、药物释放性能好、使用方便、不污染衣物以及适合于各种类型的药物分子、药效显著等优点，特别适合于儿童使用。

2.3 吸入制剂

近年来，由于空气污染等原因，儿童呼吸道疾病明显增加。吸入制剂是大龄儿童用药研究的热点[5]。吸入给药直接作用于病灶，疗效直接，不良反应较小。

2.4 直肠给药剂型

直肠给药适用于胃肠道刺激性较大的药物、易被胃液破坏的药物或者口服困难的患者。一天给药一次的儿童退热栓在一定程度也能提高儿童用药的依从性。开塞露、麻黄汤栓剂能解决婴儿无法准确给药的问题[6]。

2.5 儿童用药专用剂量

调整常用剂量开发儿童专用的剂量，是开发儿童用藥的一个最为便利的方向。艾司奥美拉唑镁是治疗食管反流的常用药物，该药物12～17岁青少年的推荐日用量为20～40 mg。FDA批准了适宜于1～11岁儿童的日推荐使用剂量10～20 mg。

2.6 儿童用中药现代化制剂

中药制剂研究应采用新剂型、新工艺为儿童量身定制适应剂型和剂量规格，做到“良药不苦口，定量不靠手”。中药透皮制剂丁桂儿脐贴结合中药和现代化生产技术的优势，在小儿腹泻治疗中解决了婴儿服药的难题。麻黄汤栓剂改善了婴幼儿的用药依从性，临床研究表明可以有效治疗流感引起的提问升高[7]。

凝胶贴剂是中药制剂现代化研究的一个重要领域，中药凝胶贴剂在儿童用药的研究近年来也备受关注。凝胶贴膏在儿童用药的临床应用、作用机制、基质组成与配比以及儿童用凝胶贴膏的特点等方面都有较深入的研究，如复方丁香开胃贴、小儿清热宣肺贴膏、清紫巴布剂、红外止咳贴等[12]。

3 儿童用药安全性评价

3.1 儿童用药开发面临的评价困难

儿童用药的研发必须重视临床前安全评价研究，但是由于儿童处于生长发育期，临床前动物试验中选用成年动物实验结果往往不能很好地反映儿童在临床上给药后的药效、药理和毒理学特征。加上相关法规与指导原则的不完善，临床前评价工作困难重重。

儿童药物临床试验难点：①儿童病例难以募集；②面临的伦理问题；③相关检测手段与技术的限制；④儿童临床用药安全性、合理性问题；⑤儿童用药临床研究费用较高。

3.2 幼龄动物安全性评价模型

动物模型的药物安全性评价是评估药物安全性的重要手段之一。幼龄动物与儿童的发育程度比较接近，幼龄动物模型的究是儿童用药临床前评价的重要手段。欧美国家已经积累了幼龄动物实验的模型研究的经验，并形成了一系列的指导原则。FDA和EMA的指导文件中对幼龄动物模型研究的推荐了一些比较合理的方法。这些方法包括动物种属、年龄的选择，给药时间、剂量、给药途径，药代动力学评估，相关指标的测定和实验结果分析[8]。科学的临床前安全评价体系，在推动儿童药物研发过程中将会发挥重要的作用。

4 结语

我国目前儿童药物安全隐患大、市场需求大、竞争小，政策利好接踵而至，面临前所未有的发展机遇。在我国全民健康条件日益提高的前提下，开发出符合适合儿童药物动力学特征、剂量准确、毒副作用小、安全性高的制剂是儿童用药的重要研究方向，也是企业在当今困局中发展的重大机遇。

参考文献

[1] Mennella JA， Beauchamp GK. Optimizing oral medications for children[J]. Clin Ther， 2008， 30（11）： 2120-2132.

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[3] 陳芳， 夏怡然， 侯惠民. 口腔膜剂的研发及应用[J]. 中国医药工业杂志， 2012， 43（6）： 484-489.

[4] FDA. Drug Approval Reports [EB/OL] （2014-09-01）[2017-05-01]. http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ drugsatfda/.

[5] Walsh J， Bickmann D， Breitkreutz J， et al. Delivery devices for the administration of pediatric formulations： Overview of current practice， challenges and recent developments [J]. Int J Pharm， 2011， 415（1-2）： 221-231.

[6] 寸冬梅， 李炜， 孙琳， 等. 儿科药物制剂设计及新剂型开发[J]. 中国药学杂志， 2012， 47（10）： 760-765.

[7] 梁颖文. 浅谈儿童药物制剂开发[J]. 儿科药学杂志， 1998， 4（1）： 42-43.

[8] 井潇， 高杰， 吴纯启， 等. 儿童药物安全性评价研究进展[J]. 国际药学研究杂志， 2016， 43（4）： 608-614.