孙长慧+白玉龙

摘 要 失语症是脑卒中病常见的功能障碍和后遗症之一，脑卒中伴失语的发病率为21%～38%。失语症严重妨碍了患者的正常交流，影响患者的生活质量，给家庭和社会带来了沉重的负担。目前国内外仍以传统的言语语言训练为主要治疗手段，但起效缓慢，难以达到满意效果。近年来有报道经颅磁刺激对失语症有一定效果，本文将对重复经颅磁刺激治疗脑卒中后失语症的应用进行综述。

关键词 脑卒中 失语症 重复经颅磁刺激

中图分类号：R743.3； R741.05 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）13-0027-04

Research progress of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of post-stroke aphasia*

SUN Changhui1**， BAI Yulong 1，2***（1. Department of Rehabilitation， Huashan Hospital North， Fudan University， Shanghai 201901； 2. Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040）

ABSTRACT Aphasia is one of the common functional disorders and sequelae of stroke patients， the incidence of stroke with aphasia is 21%-38%. Aphasia seriously hinders the normal communication and affects the quality of life of patients， and brings in a heavy burden to the family and society. At present， the traditional speech language training is the main therapeutic method， but the treatment effect is not ideal. In recent years， it has been reported that transcranial magnetic stimulation has some effects on aphasia. In this paper， we focus on the application of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of post-stroke aphasia.

KEY WORDS stroke； aphasia； repetitive transcranial magnetic stimulation

据2008年公布的我国居民第三次死因抽样调查结果显示，脑卒中的发病率正以每年近9%的速度上升，随着我国脑卒中患者日益增多，卒中后失语症的发生也在逐年增加。世界卫生组织（WHO）的调查资料显示，失语症的恢复往往需要2年以上的时间，且仅有20%的患者可以完全恢复[1]。据《全国第三次死因回顾抽样调查报告》显示，脑血管疾病患者中，16.6%患有失语症[2]，国外报道为21%～38%[1]。有失语症的患者通常比没有失语症的患者死亡率更高，参与的活动更少，生活质量更低。

失语症是一种由于大脑局部神经受损导致患者后天习得的语言能力受损或丧失的一种获得性语言综合障碍。典型的失语症包括Broca失语、Wernicke失语、传导性失语、经皮质运动性失语、经皮质感觉性失语、经皮质混合型失语、完全性失语、命名性失语八类[3]。

目前，卒中后失语症尚无公认有效的药物治疗。传统的语言训练仍是主要治疗手段，但起效缓慢，效率偏低，难以达到满意的治疗效果。另外，缺乏一对一训练模式的专业语言师等因素使得该治疗难以广泛实施[4-5]。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）是1992年在TMS的基础上新近发展的一种无痛、无创、简单快捷的非侵入性神经电生理治疗技术[6]，在促进精神疾病[7]、癫痫[8]、運动障碍疾病[9]、脊髓损伤[10]等疾病的功能恢复方面取得了一定疗效。近年来有小样本研究报道表明rTMS治疗对卒中后失语症有一定成效[11]。本文就rTMS 治疗脑卒中后失语症进行综述，以便为临床研究提供参考。

1 rTMS治疗失语症的机制

生理状态下双侧大脑半球存在交互抑制机制，其目的就是保持双侧脑功能的平衡。大脑左侧半球损伤后，这种平衡被打破，左侧大脑半球的抑制减弱，导致右侧大脑半球兴奋性相对增加，这不利于语言恢复。TMS是一种无创性的、在颅外对中枢神经进行干预的电生理调控技术，一般根据皮层刺激的频率进行划分。研究表明，高频rTMS作用于患侧脑区（左侧大脑半球）及低频rTMS作用于健侧脑区（右侧大脑半球）对脑卒中后语言功能的恢复是积极有利的[12-14]。因为高频率rTMS有易化局部神经细胞的作用，使大脑皮质的兴奋性增加；低频率rTMS有抑制局部皮质神经细胞的作用，使皮质的兴奋性下降，从而使大脑皮质发生可塑性改变，在神经系统具有可塑性的前提下，大脑言语代偿区神经网络能够重建，进而恢复患者的言语功能[15]。

2 临床应用

2.1 低频rTMS对失语症患者右侧大脑半球作用

Martin等[16]对非流利失语患者（左侧大脑半球卒中后5～6年）给予右侧Broca区频率为1 Hz的低频刺激，治疗后发现患者图命名能力明显改善。国内也有相关研究：陈芳等[5]对左半球脑梗死后运动性失语右利手患者的右侧大脑半球Broca区给予1 Hz、80%运动阈值的rTMS治疗，发现对患者的言语恢复有一定促进作用。樊影娜等[17]对急性脑梗死后运动性失语的患者予以右侧Broca区，刺激频率为1 Hz，磁刺激强度为健侧肢体运动阈值的80%、每序列50次脉冲、每天10个序列、序列间隔120 s的治疗，患者的语言功能有较明显改善。Kakuda等[18]将rTMS与功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）技术结合，对2例运动性失语患者的两侧额叶给予1 200个脉冲的低频rTMS刺激，结果显示，2例患者的语言功能都有所进步。同时，国内学者还将其他方法与rTMS结合，肖卫民等[19]将90例早期脑梗死后运动性失语症患者随机分为3组，在常规药物治疗及语言训练的基础上，对照1组再给予针灸治疗，对照2组给予rTMS（1 Hz）治疗，观察组给予针灸加rTMS（1 Hz）治疗。发现观察组治疗后的失语指数及自发言语、复述、命名等项目得分明显优于对照组，提示将rTMS与其他治疗相结合可提高治疗效果。同样的，Kakuda等[20]对4例运动性失语患者进行rTMS联合每天60 min的强化言语训练，具体方案是予以每个病人10 min 6 Hz的启动刺激加20 min 1 Hz的低频rTMS，刺激部位为右额叶，每位患者接受18次治疗。发现治疗后患者的表达和听理解能力均得到有效提高。肖军等[21]对Wernicke失语症和传导性失语症者选取右侧大脑半球相应语言区为刺激中心点，采用刺激频率为1 Hz、80个序列、每个序列10次脉冲、间隔10 d、刺激强度40%～90%（具体根据患者年龄、病情、耐受程度调整），共10次治疗。发现其中图命名改善最明显，自发性言语次之，听理解和复述较差。

2.2 高频rTMS对失语症患者左侧大脑半球作用

多数实验结果支持高频rTMS可易化兴奋失语症患者左侧大脑半球，对语言功能的恢复有促进作用。王甜甜等[22]对24例脑卒中后非流利型失语症患者进行分组治疗，分为对照组，低频组以及高频组，对患者左侧半球Broca 区进行高频rTMS治疗。采用运动阈值的80%为刺激强度、频率为5 Hz，治疗20 min，每周5次，共2周，对患者的视图命名成绩及反应时间均有明显的改善。Szsflarski等[23]对8例中重度慢性失语症患者的左半球Broca區给予80%运动阈值的刺激强度、为期2周、每周5 d的刺激，在左半球Broca区进行功能性磁共振成像结果发现，有6例患者的语义流利度提高，提示左半球额颞顶叶语言相关功能区活动增强。陈芳等[24]对急性脑梗死后运动性失语患者采用高频rTMS，刺激频率为10 Hz、每序列50次脉冲、每天10个序列、序列间隔120 s，刺激部位为左侧半球Broca区，连续治疗10次，对患者的失语情况有一定的治疗作用。Khedr等[25]应用3 Hz刺激左侧大脑半球语言区，观察到患者语言功能提高，但左侧大脑中动脉供血区大面积脑梗死后患者语言功能没有明显提高。

2.3 高频rTMS对失语症患者右侧大脑半球作用

胡雪艳等[26]对失语症患者右侧大脑半球Broca镜像区进行10 Hz rTMS治疗，发现对比在同一部位给予1 Hz刺激及无刺激对照组患者，高频刺激对语言功能改善程度更好。可能是患者的Broca区损伤较严重，不能很好进行功能代偿。由此可以表明对右侧大脑半球进行高频刺激可促进右侧大脑皮层相应部位功能重组，从而促进语言功能恢复。Winhuisen等[27]对11例左侧梗死后失语症症的患者（均为右利手）的右侧额下回以4 Hz高频刺激，采用正电子断层显像（PET）测得治疗后右侧额下回呈高代谢，但发现患者语言出错率上升，流畅性下降，表明高频rTMS刺激非优势半球不利于言语恢复。

到目前为止，绝大多数研究都是针对非流利性失语症患者，而对于流利性失语症患者的研究非常少，同时主要集中于低频rTMS刺激治疗方面。

3 TMS治疗副作用及的安全性

rTMS治疗临床比较安全，主要副作用是可以引发癫痫，但迄今为止未见明显长期副作用的报道。Muller等[28]研究表明，大部份的影响是轻度不良反应，如头痛、恶心，占16.7%；最严重的副作用是诱发癫痫，其中癫痫患者的阳性率是0.16%。Seniow等[29]和Kakuda等[20]的研究也均证实rTMS用于脑卒中后失语症患者的治疗是安全的。但至今尚无针对TMS操作安全系数及远期安全情况等的完善报道。2009年Rossi等[30]针对TMS在临床和科研中的刺激参数、使用伦理问题及癫痫、眩晕副作用的预防措施等进行了较为系统的总结，但对失语症尚无定论，随着研究的逐渐增多将有更充分的数据提供最佳刺激参数以及安全指南。

4 TMS治疗的局限性

Martin等[31]对5例慢性期失语患者进行右侧三角部抑制性磁刺激治疗，干预前后进行功能磁共振检查，发现其中一名患者对rTMS治疗效果较好，其他几个失语较严重的患者TMS反应较差。作者认为，进行rTMS患者语言功能至少要达到波士顿命名测验（Boston Naming Test， BNT）前20个平均正确命名3个，否则rTMs治疗后不会观察到患者命名能力的明显提高。由此可见，损伤较严重的失语症患者进行rTMS 没有明显效果。我们在临床工作中也可见某些损伤较严重的患者进行治疗后效果不明显。

5 讨论与总结

尽管目前的研究表明，rTMS可改善失语症患者语言功能，促进大脑语言功能网络重组，且rTMS副作用较少，但部分损伤较严重的患者对某些方案rTMS治疗效果不佳。还有很多疑问等待研究和探索，如失语症患者类型及刺激部位选择问题；TMS治疗脑卒中后失语症的最佳介入时间；以及如何将目前研究结果更好地指导临床实践，取得更好的治疗效果等。相信rTMS将有望成为失语症患者的新福音。

参考文献

[1] Berthier ML. Poststroke aphasia. epidemiology， pathophysiology and treatment[J]. Drugs Aging， 2005， 22（2）： 163-182.

[2] 王新德， 陈海波. 急性脑血管疾病言语障碍的研究[J]. 中华神经精神科杂志， 1988， 21（4）： 201-203.

[3] 李胜利. 失语症康复[C]//中国康复医学会第五届全国康复治疗学术会议论文集. 北京： 中国康复医学会， 2006： 3.

[4] Weiduschat N， ThieI A， Rubi-Fessen I， et al. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in aphasic stroke： a randomized controlled pilot study[J]. Stroke. 2011， 42（2）： 409-415.

[5] 陈芳， 王晓明， 孙祥荣， 等. 低频重复经颅磁刺激对脑梗死失语的治疗作用及其对脑电活动的影响[J]. 中华脑血管病杂志（电子版）， 2011， 5（2）： 7-10.

[6] Platz T， Rothwell JC. Brain stimulation and brain repairrTMS： from animal experiment to clinical trials — what do we know？[J]. Restor Neural Neurosci， 2010， 28（4）： 387-398.

[7] Schutter DJ. Transcranial magnetic stimulation as a treatment for depression[J]. Tijdschr Psychiatr， 2011， 53（6）： 343-353.

[8] Sun W， Fu W， Mao W， et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of refractory partial epilepsy[J]. Clin EEG Neurosci， 2011， 42（1）： 40-44.

[9] Kodama M， Kasahara T， Hyodo M， et al. Effect of lowfrequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with physical therapy on L-dopa-induced painful off-period dystonia in Parkinsons disease[J]. Am J Phys Med Rehabil， 2011， 90（2）： 150-155.

[10] 馮新红， 崔丽英. 经颅重复磁刺激的临床应用研究进展[J]. 国际神经病学神经外科学杂志， 2010， 37（6）： 535-538.

[11] 汪洁， 吴东宇， 袁英， 等. 应用在线经颅直流电刺激探查外侧裂后部对失语症恢复的作用[J]. 中国康复医学杂志， 2011， 26（5）： 406-410.

[12] Hamilton RH， Sanders L， Benson J， et al. Stimulating conversation： enhancement of elicited propositional speech in a patient with chronic non-fluent aphasia following transcranial magnetic stimulation[J]. Brain Lang， 2010， 113（1）： 45-50.

[13] Murdoch BE， Barwood CH. Non-invasive brain stimulation： a new frontier in the treatment of neurogenic speech-language disorders[J]. Int J speech lang Patrol， 2013， 15（3）： 234-244.

[14] Cotelli M， Fertonani A， Miozzo A， et al. Anomia training and brain stimulation in chronic aphasia[J]. Neuropsychol Rehabil， 2011， 21（5）： 717-741.

[15] Málly J. Non-invasive brain stimulation （rTMS and tDCS） in patients with aphasia： mode of action at the cellular level[J]. Brain Res Bull， 2013， 98： 30-35.

[16] Martin PL， Nasser MA， Theoret H， et al. Transcranial magnetic stimulation as a complementary treatment for aphasia[J]. Semin Speech Lang， 2004， 25（2）： 181-91.

[17] 樊影娜， 赵佳. 低频rTMS对急性脑梗死后运动性失语的疗效观察[J]. 中国康复， 2016， 31（1）： 28-30.

[18] Kakuda W， Abo M， Kaito N， et al. Functional MRI-based therapeutic rTMS strategy for aphasic stroke patients ： a case series pilot study[J]. Int J Neurosci， 2010， 120， （1）： 60-66.

[19] 肖衛民， 李爱萍. 经颅磁刺激结合针灸与语言训练对早期脑梗死后运动性失语症患者的疗效[J]. 广东医学， 2014， 18（7）： 2132-2134.

[20] Kakuda W， Abo M， Momosaki R， et al. Therapeutic application of 6-Hz-primed low-frequency rTMS combined with intensive speech therapy for post-stroke aphasia[J]. Brain Inj， 2011， 25（12）： 1242-1248.

[21] 肖军， 冯园， 易刚， 等. 低频重复经颅磁刺激治疗脑卒中后外侧裂周失语症的疗效观察[J]. 实用医院临床杂志， 2014， 11（3）： 119-120.

[22] 王甜甜， 陆芳， 李霖荣， 等. 不同频率重复经颅磁刺激对脑卒中后非流利型失语症患者视图命名的影响[J]. 中国康复， 2016， 31（6）： 412-413.

[23] Szsflarski JP， Vannest J， Wu SW， et al. Excitatory repetitive transcranial magnetic stimulation induces improvements in chronic post-stroke aphasia[J/OL]. Med Sci Monit， 2011， 17（3）： CR132-139. doi： 10.12659/MSM.881446.

[24] 陈芳， 詹成， 杨玲， 等. 低频与高频重复经颅磁刺激治疗脑梗死失语的疗效研究[J]. 世界临床医学， 2015， 9（11）： 4.

[25] Khedr EM， Ahmed MA， Fathy N， et al. Therapeutic trial of repetitive transcranial magnetic stimulation after acute ischemic stroke[J]. Neurology. 2005， 65（3）： 466-468.

[26] 胡雪艳， 张通， 刘丽旭， 等. 高频重复经颅磁刺激治疗对左侧大脑中动脉梗死后失语症患者的影响[C]//中华医学会， 中华医学会神经病学分会. 中华医学会第十七次全国神经病学学术会议论文汇编（下）. 北京： 中华医学会神经病学分会， 2014： 1.

[27] Winhuisen L， Thiel A， Schumacher B， et al. The right inferior frontal gyrus and poststroke aphasia： a follow-up investigation[J]. Stroke， 2007， 38（4）： 1286-1292.

[28] Muller PA， Pascual-Leone A， Rotenberg A. Safety and tolerability of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with pathologic positive sensory phenomena： a review of literature[J]. Brain Stimul， 2012， 5（3）： 320-329.

[29] Seniow J， Waldowski K， Lesniak M， et al. Transcranial magnetic stimulation combined with speech and language training in early aphasia rehabilitation： a randomized double blind controlled pilot study[J]. Top Stroke Rehabil， 2013， 20（3）： 250-261.

[30] Wu SW， Shahana N， Huddleston DA， et al. Safety and tolerability of theta-burst transcranial magnetic stimulation in children[J]. Dev Med Child Neuro， 2012， 54（7）： 636-639.

[31] Martin PI， Naeser MA， Ho M， et al. Overt naming FMRI pre and post-TMS： Two nonfluent aphasia patients， without improved naming post-TMS[J]. Brain Lang， 2009， 111（1）： 20-35.