高天昊+陆蓉蓉+姜从玉+吴毅

摘 要 神经病理性疼痛是一类由躯体感觉神经系统（外周和中枢神经系统）损伤或疾病而产生的疼痛，临床上表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等特征，严重影响患者及其家属的正常生活。神经病理性疼痛的常见类型包括三叉神经痛、幻肢痛、糖尿病性神经痛、疱疹后神经痛、脊髓损伤后疼痛和脑卒中后疼痛等，减轻患者的疼痛、使之早日恢复正常生活是治疗的首要目标。本文简述重复经颅磁刺激治疗神经病理性疼痛的机制以及治疗部位、方案、疗程等。

关键词 重复经颅磁刺激 神经病理性疼痛 神经调节

中图分类号：R741.05 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）13-0022-05

Application of repetitive transcranial magnetic stimulation in neuropathic pain*

GAO Tianhao**， LU Rongrong， JIANG Congyu， WU Yi***

（Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Pathological pain is caused by the injury or disease of the peripheral and central somatosensory nervous system. Its clinical characters manifested as spontaneous pain， hyperalgesia， abnormal pain， paresthesia and other symptoms. Persistent neuropathic pain will seriously affect the activity of life of patients and their families. The common type of neuropathic pain includes trigeminal neuralgia， phantom limb pain， diabetic neuropathic pain， postherpetic neuralgia， pain caused by spinal cord injury and post-stroke pain. The primary goal for its treatment is to reduce the pain to let the patients return to their daily life. In this paper， we demonstrate the mechanism of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） for the treatment of pathological pain and its treatment site， regiment and course of treatment.

KEY WORDS repetitive transcranial magnetic stimulation； neuropathic pain； neuromodulation

神经病理性疼痛（neuropathic pain， NP）是一类由躯体感觉神经系统（外周和中枢神经系统）损伤或疾病而产生的疼痛，属慢性疼痛，临床上表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等特征，严重影响患者及其家属的正常生活[1]。NP的年发病率为0.82%[2]，常见类型包括三叉神经痛、幻肢痛、糖尿病性神经痛、疱疹后神经痛、脊髓损伤后疼痛和脑卒中后疼痛等，减轻患者疼痛、使之早日恢复正常生活是治疗的首要目标。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）是指通过电—磁转化直接穿透颅骨而作用于大脑皮层、形成感应电流并由此调节大脑局部皮层及相关远隔部位兴奋性的一种治疗方法，其低頻治疗可降低大脑局部的兴奋性，高频治疗则可提高大脑局部的兴奋性。rTMS除能双向调节大脑局部的兴奋性外，还可改善大脑局部的循环和代谢、调节神经网络等。rTMS自1985年诞生后已逐渐用于多个临床病科，包括精神病科、神经内科、神经外科、手外科和康复医学科等患者，美国FDA还批准用于抑郁症和偏头痛治疗。随着脑科学以及神经调节技术研究的不断深入，rTMS也被用于NP治疗且见疗效令人振奋。本文就近年来rTMS治疗NP的研究进展作一概要介绍。

1 镇痛机制

rTMS的镇痛机制可能涉及多个方面，主要包括：①双向调节大脑皮层兴奋性，其中高频治疗提高大脑局部的兴奋性，低频治疗降低大脑局部的兴奋性[3]。②调控大脑局部的血流和代谢，其中高频治疗加快代谢、增加血流，低频治疗降低代谢、血流，并使对侧脑区的代谢相对加快和血流相对增加[4]。③优化神经递质水平，促使内源性阿片释放、神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）浓度和脑源性神经营养因子分泌增加等[5]，从而改善疼痛。④增强神经系统的可塑性[6]。⑤降低背根神经节内过度表达的神经元型一氧化氮合酶水平，抑制星形胶质细胞活性[7]。⑥激活疼痛环路，后者由前扣带回皮层、丘脑、岛叶、额叶皮层、前运动皮层和初级运动皮层区等组成。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）研究证实，通过对M1区进行rTMS能调节涉及脑区的疼痛环路的兴奋性，从而产生镇痛效果[8-10]。

2 疼痛评价

除主观评价量表外，Barr等[11]还在文献温习中发现，在进行rTMS时，脑电图可记录到前额叶皮层抑制，进而了解GABA受体功能，对疼痛作出客观的评价。另外，Nurmikko等[12]认为，通过运动地图（motor mapping）或任务导向性fMRI寻找到NP对应的异常脑区，这样可更准确地对疼痛作出评价。

3 治疗方案

3.1 磁频率

低频rTMS可降低大脑局部的兴奋性、血流和代谢，从而使对侧大脑的兴奋性相对提高、血流相对增加和代谢相对加快；高频rTMS则可提高大脑局部的兴奋性、增加局部血流和加快局部代谢，从而直接改善疼痛。OConnell等[13]发表的综述指出，低频rTMS治疗慢性疼痛、特别是NP没有效果，而高频rTMS治疗疼痛有一定的效果，但未达到“改善”的最低标准。不过，Jin等[14]完成的荟萃分析却发现，高频rTMS治疗慢性NP非常有效：以10 Hz高频rTMS治疗疼痛对侧M1区，每天1次、5次为一疗程，疗效最长可维持1个月。

3.2 治疗时间

rTMS治疗以每天1次的频率进行，目前推荐应连续治疗10 ～ 15 d，不宜<10 d，否则可能会严重影响治疗效果。Hodaj等[15]对55例慢性面痛（包括丛集性头痛、三叉神经痛和原发性面痛）患者进行高频rTMS治疗，结果发现治疗时间<10 d患者的疼痛改善程度远不如治疗≥10 d患者，且见治疗时间越短，疗效维持时间也越短。

3.3 磁刺激靶点

rTMS治疗NP的磁刺激靶点主要有4个，即初级运动区、前额叶背外侧区、岛叶和第二躯体感觉区（对后2个磁刺激靶点需使用H型线圈以作深部刺激）。

1）初级运动区 Lefaucheur等[16]进行的荟萃分析显示，对NP对侧皮层M1区进行rTMS治疗确实有效，且对疼痛对侧皮层M1区进行高频rTMS治疗的效果较对疼痛同侧皮层M1区进行低频rTMS治疗的效果显著。Hodaj等[15]的研究也显示，对疼痛对侧运动皮层进行rTMS治疗可有效缓解疼痛。

2）前额叶背外侧区 关于对前额叶背外侧区进行rTMS治疗的效果，现仍存在争议。Umezaki等[17]的研究显示，对灼口综合征患者，对左侧前额叶背外侧区进行高频rTMS治疗能显著改善烧灼感。不过，OConnell等[13]发表的综述却指出，对NP患者，对前额叶背外侧区进行rTMS治疗无效。

3）岛叶和第二躯体感觉区 对岛叶或第二躯体感觉区进行rTMS治疗需通过H型线圈作深部刺激，但其作用不能聚焦，是否有效也无定论[18]。

3.4 靶点定位

Ayache等[19]进行的研究纳入了66例NP患者，他们被随机分为两组并均接受10 Hz的高频rTMS治疗，但一组治疗由定位帽定位、另一组治疗由定位器定位，结果发现在定位器辅助下进行高频rTMS治疗的镇痛效果更好。

4 治疗效果

4.1 治疗糖尿病性周围神经病引起的NP

Onesti等[20]的研究纳入了23例糖尿病性周围神经病患者，他们被随机分为5 Hz高频rTMS治疗组和假刺激组并各接受治疗5 d，结果发现治疗组患者的NP得到明显改善，而假刺激组患者的NP无明显改变，提示通过H型线圈作深部刺激的高频rTMS治疗能改善糖尿病性周围神经病引起的NP。

4.2 治疗脑卒中或脑外伤后NP

对脑损伤后出现的NP，因为患者的疼痛环路往往已遭破坏，故rTMS治疗的效果并不一致。de Oliverira等[21]的研究纳入了21例脑卒中后中枢痛患者，对他们的左侧运动前区/前额叶背外侧区进行10 Hz的高频rTMS治疗，每天1次，每次治疗的刺激数为1 250个脉冲，连续治疗10 d，结果发现患者的NP无明显改变。不过，Zhang等[22]的研究显示，对运动前区进行rTMS治疗能改善脑卒中后中枢痛，但需较为准确的靶点定位。

rTMS治疗脑外伤后头痛也有效。Leung等[23]对6例脑外伤后头痛的老兵进行rTMS治疗，结果发现4例患者的头痛明显改善，2例患者的头痛症状消失。

4.3 治疗脊髓损伤后NP

脊髓损伤、特别是不完全性脊髓损伤后的NP十分常见，严重影响患者的康复训练进程，且药物治疗的效果较差，而神经刺激治疗能帮助减轻脊髓损傷后引起的NP。Gustin等[24]的研究证实，对脊髓损伤患者的M1区进行rTMS治疗，患者的丘脑和脊髓神经元的过度兴奋性得到抑制，疼痛得到有效缓解。Yilmaz等[25]的研究显示，对脊髓损伤患者，短期rTMS治疗的效果与假刺激治疗组相似，但6周后的疼痛评价，rTMS治疗的效果优于假刺激组。不过，对rTMS治疗脊髓损伤后NP研究的荟萃分析结果发现，尽管rTMS治疗有效，但因各项研究中的各种偏倚较大，可信度较低[26-27]。

4.4 治疗幻肢痛

幻肢痛是截肢患者最常见、也是最顽固的一种疼痛类型，传统镇痛药物治疗的效果较差。Malavera等[28]的研究纳入了54例幻肢痛患者，他们被随机分为两组并分别接受10 Hz的高频rTMS治疗（治疗部位为幻肢对侧M1区，每次治疗的刺激数为1 200个脉冲）和假刺激治疗，结果发现治疗组患者的疼痛改善明显且疗效能维持至治疗后15 d，而假刺激组患者的疼痛在治疗前后无明显改变。也有使用1 Hz的低频rTMS治疗幻肢痛的个例报告[29]。

4.5 治疗下腰痛

下腰痛是临床常见疾病，对顽固性的慢性下腰痛，药物治疗和常规理疗都无明显效果，但rTMS治疗能经调节中枢神经而改善疼痛，为慢性下腰痛治疗提供了一种新方法。Ambriz-Tututi等[30]的研究纳入了82例腰椎间盘突出症引起的下腰痛患者，他们被随机分为3组并分别接受5 Hz的rTMS治疗、假刺激治疗和常规电疗（理疗）各13次，结果发现rTMS治疗组患者的疼痛改善率明显更高，说明rTMS治疗下腰痛较常规理疗更有效。

4.6 治疗恶性肿瘤术后NP

恶性肿瘤术后的NP程度剧烈，严重影响患者的康复。Khedr等[31]使用20 Hz的rTMS治疗恶性肿瘤术后的NP患者（治疗部位为M1区，每天1次、连续治疗10 d），结果显示患者的疼痛有30% ～ 40%的缓解，且此疗效能维持至治疗后15 d。

4.7 治疗带状疱疹后神经痛

带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒引起的急性感染性皮肤病，其后遗的烧灼样疼痛往往十分剧烈。于苏文等[32]的研究纳入了40例带状疱疹后神经痛患者，他们被随机分为两组并分别接受卡马西平和rTMS治疗（对疼痛神经根处进行低频rTMS治疗和对左前额叶背外侧区皮层进行高频rTMS治疗）2周，结果显示rTMS治疗组患者的疼痛改善更明显，且疗效更稳定。

5 安全性

rTMS治疗自诞生至今已近30年，在严格遵循治疗指征的前提下，其不良反应主要为头痛，偶有听力减退，极少见诱发癫痫。头痛多为紧张性头痛，一般治疗1 ～ 3次后即能完全耐受，也可服用对乙酰氨基酚缓解。

虽然rTMS治疗的安全性较高，但为了尽量减少不良反应，还是需要做到如下几点：对有癫痫病史者慎用高频rTMS治疗，必须使用的也需在治疗室配备抢救设施；进行rTMS治疗时，医患双方均应佩带耳罩或耳塞以保护听力；对体内有金属植入物或起搏器等患者禁用rTMS治疗。

6 结语

rTMS治疗缓解周围性NP的疗效已获肯定，但对中枢性NP、特别是丘脑痛等的镇痛疗效还待明确，对有NP参与的复合性区域性疼痛综合征的疗效也有待进一步研究的确认[33]。此外，rTMS治疗的个体化方案仍是未来rTMS治疗相关研究的重点。

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