戚静宜,刘格琳,周晓景,王 芳

(郑州大学附属洛阳中心医院生殖医学科,河南洛阳 471000)

·经验交流·

体外受精-胚胎移植中口服避孕药对非排卵障碍患者治疗的影响

戚静宜,刘格琳,周晓景,王 芳

(郑州大学附属洛阳中心医院生殖医学科,河南洛阳 471000)

目的 研究短效口服避孕药(OCP)对正常卵巢功能的非排卵障碍患者行短效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案超促排卵治疗及妊娠结局的影响。方法 回顾性分析接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗的卵巢功能正常的非排卵障碍不孕症患者130例，按照是否采用OCP分为观察组84例和对照组46例。比较两组治疗指标和妊娠结局。结果 两组女方年龄、男方年龄、女方体质量指数(BMI)及不孕年限差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者的Gn使用总量、天数、获卵数以及可移植胚胎数相比差异均无统计学意义(P>0.05)，正常受精率两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组妊娠率差异无统计学意义(P>0.05)，双胎率在对照组明显升高(P<0.05)，对照组的着床率高于观察组(P>0.05)。两组中均无中重度卵巢过度刺激(OHSS)发生，轻度OHSS发生率观察组较低，但差异无统计学意义(P>0.05)。结论 非排卵障碍患者的GnRH-a长方案中添加OCP预处理对治疗结局并无明显益处。

体外受精-胚胎移植；口服避孕药；种植率；妊娠率

口服避孕药(OCP)在辅助生殖技术领域已应用20余年。在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)经典的控制性超排卵方案中，OCP联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案能够调整月经失调患者的月经周期，方便安排患者就诊及用药时间，预防意外妊娠发生及降低由GnRH-a引起的“点火效应”而出现的卵巢囊肿形成的概率[1]。广泛应用的同时，OCP对IVF治疗结局影响的不统一越来越引起大家的关注。目前大多数研究集中在OCP对卵巢功能下降、卵巢反应不良患者及排卵障碍患者。本研究以非排卵障碍的不孕症患者为研究对象，了解OCP对卵巢功能正常患者行短效GnRH-a长方案超促排卵治疗及妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年1月至2016年1月在本院生殖医学科接受IVF治疗的非排卵障碍不孕症患者130例，按照是否采用OCP分为观察组84例和对照组46例。患者的治疗指征均为输卵管因素和/或男方因素，年龄小于或等于40岁，月经第2～3天测基础内分泌提示：促卵泡生成素(FSH)≤10 mU/mL，基础窦卵泡数大于或等于5个。使用OCP预处理的原因均为方便患者安排就诊时间。患者夫妇签署知情同意书。

1.2 方法 OCP组从月经第3～5天开始口服炔雌醇环丙孕酮(达英-35，国药准字J20100003)，每日1片，服药第17天返院阴道超声检查后每日给予短效GnRH-a(达菲林，进口药品注册证号：H20130089)0.1 mg降调。对照组则监测卵泡发育，排卵后1周或月经第21～23天空腹抽血测孕酮(P)，P≥5 pg/mL，每日给予短效GnRH-a 0.1 mg降调。降调14～18 d后抽血测FSH、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、P和阴道超声了解卵泡和子宫内膜，达到降调节标准后每日给予GnRH-a 0.05 mg联合重组人促卵泡激素(果纳芬，进口药品注册证号：S20110005)75～300 IU促排卵。阴道超声监测卵泡发育结合血LH、E2、P水平及时调整药物剂量。当主导卵泡直径大于或等于18 mm时给予人绒毛膜促性腺激素(丽珠，国药准字H44020672)6 000～10 000 IU肌肉注射，36～37 h行阴道超声引导下穿刺取卵，40～42 h行体外受精，根据男方精液情况选择常规受精或卵胞浆内单精子显微注射。第2天根据原核情况判断受精，第3天进行胚胎移植。移植后每日使用黄体酮针(国药准字H33020828)60 mg和地屈孕酮(达芙通，进口药品注册证号H20130110)20 mg黄体支持治疗。移植后14、18 d测血、尿HCG确定是否妊娠，移植后35 d超声检查确定临床妊娠。

1.3 相关指标 促性腺激素(Gn)用量、使用天数、获卵数、正常受精率、可使用胚胎数、新鲜移植周期数、临床妊娠率、多胎率、胚胎着床率、流产率及卵巢过度刺激(OHSS)发生率。

2 结 果

2.1 两组患者基本资料的比较 两组女方年龄、男方年龄、女方体质量指数(BMI)及不孕年限相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基本资料比较

2.2 两组患者治疗情况比较 两组患者的Gn使用总量、使用天数、获卵数及可利用胚胎数相比，差异均无统计学意义(P>0.05),但是正常受精率OCP组为63.76%，对照组为68.95%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗结局比较 所有患者均移植2枚胚胎，OCP组中移植53例，临床妊娠32例(63.38%)，其中4例(7.55%)双胎，2例孕早期自然流产。对照组中移植24例，临床妊娠15例(62.5%)，其中8例(33.33%)双胎，无一例早期自然流产。两组妊娠率差异无统计学意义(P>0.05)，双胎率在对照组明显升高(P<0.05)，对照组的着床率(47.92%)高于OCP组(33.96%)(P>0.05)。两组中均无中重度OHSS发生，轻度OHSS发生率在对照组中为17.39%，OCP组为11.90%(P>0.05)。

表2 两组患者治疗情况比较

3 讨 论

3.1 OCP对卵巢反应性的影响 国外研究报道在卵巢低反应患者使用OCP预处理可以通过负反馈作用抑制FSH水平的上升增加FSH受体，有助于卵泡的募集从而改善卵巢反应性[2]。国内李舟等[3]对卵巢反应不良的患者使用OCP预处理发现患者Gn用量明显减少,周期取消率降低。甄秀梅等[4]认为尽管在获卵数、受精率、妊娠率等差异无统计学意义(P>0.05)，应用口服避孕药组与对照组相比，Gn用量大，刺激时间长，但差异不显著，这可能与OCP作用到下丘脑使卵巢受压抑有关。对于卵巢高反应的多囊卵巢综合征 (PCOS)患者，部分学者认为长时间的垂体降调节降低体内LH和雄激素水平可以在IVF治疗过程中显著降低OHSS发生率达到一个更理想的治疗结局，而在卵巢正常反应患者中并未观察到该作用[5]。雷萍等[6]对IVF-ET中PCOS患者在超促排卵周期前应用OCP预处理的效果研究中发现，OCP预处理能明显减少卵巢功能性囊肿形成，观察组Gn用药天数和剂量均比对照组增加，两组获卵数、中重度OHSS发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。董哲等[7]对卵巢储备功能正常接受长效长方案 COH 的患者研究发现OCP 预处理后卵巢反应性无明显差别，然而OHSS 的发生出现了升高趋势，且差异有统计学意义(P<0.05)，考虑OCP增加卵泡同步性，从而增加了OHSS发生的风险。唐慧珍等[8]则认为GnRH-a联合OCP双重抑制FSH、LH可以明显降低OHSS的发生。本研究在非排卵障碍的卵巢功能正常患者的黄体期短效长方案中使用OCP预处理后发现两组使用的Gn量和天数并无明显增加，获卵数和轻度OHSS的发生率略有降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。这说明尽管OCP参与垂体降调节，但对卵巢功能正常的非排卵患者并无明显的影响，对于OHSS的预防作用尚需扩大样本量进一步研究。

3.2 OCP对妊娠结局的影响 关于OCP对治疗结局的影响目前存在很多争议。Riesinger等[9]报道在GnRH拮抗剂方案治疗前使用口服避孕药观察组与未使用组相比，临床妊娠率降低妊娠结局不良。黄品秀等[10]比较分析应用GnRH拮抗剂方案中口服避孕药预处理患者治疗结局发现可用胚胎率无显著性差异但妊娠率显著下降。甄秀梅等[4]则认为OCP通过增加可利用胚胎数目在一定程度上改善卵巢反应不良患者的临床妊娠结局，但患者残存卵泡除了数目少外，其本身质量可能就存在异常(如染色体不分离和胞质老化等)，这些均不是使用OCP和雌激素所能解决的问题。Decanter等[11]对卵巢高反应人群GnRH-a长方案使用OCP预处理研究后发现尽管胚胎卵子质量相同，观察组的临床妊娠率和继续妊娠率明显降低，推测使用口服避孕药可能会影响子宫内膜容受性。王冬颖等[12]研究发现达英-35治疗后月经来潮当月种植窗子宫内膜血管较对照组稀疏，血管内皮细胞的体积百分比下降，可能与雄激素的促血管生长因子表达功能有关。在停用达英-35的短期内，醋酸环丙孕酮对子宫内膜血管生成过程的影响尚未完全消除，如果立即进人IVF周期则有可能导致内膜容行性降低妊娠成功率下降[13]。国外研究发现OCP在整个过程中都会抑制子宫内膜的增长且其抑制作用可以持续到卵巢刺激周期的中期。即使内膜厚度并无明显降低，仍提示OCP可能影响了部分患者子宫内膜的生长,从而影响临床妊娠率及胚胎种植率[11]。OCP影响妊娠结局的原因是通过影响内膜作用还是降低LH影响卵子胚胎质量原因目前仍需要进一步研究，并且不同超排卵方案不同卵巢反应人群结论也不尽相同。本文研究对象为正常卵巢储备功能人群，除了正常受精率和双胎妊娠率在对照组明显升高外，可利用胚胎数、临床妊娠率、胚胎着床率差异并无统计学意义。这可能跟样本量不够大有关，也从一定程度上反映了OCP影响了子宫内膜的内膜容受性。但从另一方面分析对卵巢功能正常的患者进行OCP预处理在不明显降低临床妊娠率的情况下降低了多胎妊娠概率从而减少多胎妊娠发生、降低多胎妊娠带来的一些列产科并发症方面可能有积极的临床意义，尚需多中心大样本量的进一步研究分析。

综上所述，在卵巢反应正常的非排卵障碍不孕症患者行IVF-ET治疗时使用OCP预处理并不能减少促排卵药物的使用时间和用量，对于OHSS的预防及妊娠结局的改善并无明显益处。在广泛应用的同时应权衡利弊，正常卵巢反应的非排卵障碍患者的GnRH-a长方案中是否添加OCP预处理治疗仍需进一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.030

河南省洛阳市科技发展项目(1502058B)。 作者简介：戚静宜(1982-)，女，硕士，主治医师，主要从事生殖医学研究。

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