诸葛瑞琪，周 荣，倪新海

中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院心内科国家心血管病中心，北京 100037



·综 述·

线粒体心肌病分子遗传学机制的研究进展

诸葛瑞琪，周 荣，倪新海

中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院心内科国家心血管病中心，北京 100037

线粒体是能量代谢的重要场所，供能不足易使高能量需求的心肌功能受损。线粒体心肌病(MCM)是心肌供能的氧化呼吸链基因缺陷导致的心肌组织结构和/或功能异常，多以肥厚型或扩张型心肌病为主要临床表型，少数可表现为左心室心肌致密化不全心肌病。目前分子生物学研究显示MCM多与线粒体基因(mtDNA)突变有关，主要涉及以下3类突变：tRNA基因点突变、编码线粒体呼吸复合体亚基的结构基因突变和调控区D环基因突变，但mtDNA突变导致心肌病发生的病理生理机制尚不完全清楚，本文总结了MCM mtDNA突变分子遗传学机制的研究进展。

线粒体心肌病；线粒体基因；基因突变；发病机制

ActaAcadMedSin，2017,39(3)：438-444

线粒体是细胞的能量工厂，可为机体提供90%以上的能量，是人体除核基因外唯一存在于细胞内的遗传物质。目前认为呼吸链氧化磷酸化(oxidativephosphorylation，OXPHOS)功能紊乱是线粒体病发生的重要环节[1]，线粒体基因(mitochondrial DNA，mtDNA)参与编码复合体Ⅰ的7个还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)脱氢酶复合体亚基(ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、NDS和ND6)，复合体Ⅲ的1个细胞色素b亚基(cytb)，复合体Ⅳ的3个细胞色素C氧化酶亚基(COⅠ、COⅡ和COⅢ)，复合体Ⅴ的2个ATP合成酶亚基(ATPase6和ATPase8)[2]。这些多肽与核基因(nuclear DNA，nDNA)的编码产物共同组成线粒体呼吸链[3]，因此正常的线粒体功能依赖于mtDNA和nDNA的协同作用。mtDNA编码基因排列紧凑无间隔区，缺乏有效的修复系统以及组蛋白的保护，导致其容易受到活性氧等自由基的损害。mtDNA突变的比例需达到某种程度才足以引起组织或器官的功能异常而出现临床症状，称为阈值效应。因此，高度依赖OXPHOS进行代谢的组织器官(如脑、心脏等)更易受到mtDNA突变的累及。

线粒体心肌病的分子遗传学机制

1988年，Holt等[4]首次发现线粒体疾病与mtDNA的缺失存在关联。由于mtDNA突变的阈值效应，能量需求越大的组织器官，如心脏、肌肉和神经系统等受累越早、越严重。以神经肌肉病为首发或主要表现的多系统脏器损害的疾病已经受到临床医生的关注，但是关于线粒体心脏损害的研究仅有少量报道。目前分子生物学研究显示，线粒体心肌病(mitochondrial cardiomyopathy，MCM)多是由于mtDNA突变所致，部分则源于nDNA突变。迄今发现的与MCM有关的mtDNA突变主要包括点突变与缺失突变两大类[5]。此外，由于大多数呼吸链复合体亚基是由nDNA编码，mtDNA复制和表达需要的许多酶也是由nDNA编码，因此nDNA基因突变也可能导致MCM。研究表明，nDNA突变导致的线粒体病更多见于婴幼儿患者[6]。

mtRNA基因点突变 最常合并心肌病变的线粒体病——线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(mitochondrial encephalopathy，lactic acidosis，and stroke-like episodes，MELAS)是一种异质性很强的遗传代谢性疾病，研究也已证实位于tRNA基因的A3243G突变是该疾病最常见的致病位点[7]。目前已有多种tRNA基因证实与心肌病有直接关系[8]。马艳艳等[5]于2013年通过对3例以肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)为表现的线粒体病患儿的研究推测，tRNAGluA14693G突变型可能是我国线粒体病患儿的tRNA常见突变型。

编码线粒体呼吸复合体亚基的结构基因突变 既往认为编码线粒体呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ的结构基因突变是线粒体病的常见原因。近年来，关于复合物Ⅲ缺陷的报道逐渐增多。马艳艳[9]等于2009年首次通过外周血呼吸链复合物活性分析，诊断了5例线粒体呼吸链复合物Ⅲ及相关mtDNA缺陷的中国患儿。迄今，线粒体呼吸链酶复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ缺陷均已在有心肌损害的线粒体病患者中被发现。有研究结果显示，呼吸链复合物Ⅲ、Ⅳ联合缺陷是MCM常见的呼吸链联合缺陷[10]。

调控区D-loop基因突变 哺乳动物mtDNA之间没有非编码区，mtDNA控制区集中在tRNAPro基因和tRNAPhe之间，称为D环(displacement-LOOP)，是线粒体基因突变的高发区。近年来已有较多的研究表明，D-loop区的突变与线粒体疾病有相关性。2013年马艳艳等[5]研究中3例以心脏损害为表现的线粒体病患儿均携带D-loop区突变。而D-loop区突变通过何种机制导致线粒体基因复制和转录障碍，还有待于进一步研究。

12S rRNAA1555G突变 有研究在1个母系遗传的家系中发现了12S rRNAA1555G突变[11]，并发现该基因与限制性心肌病相关。研究认为，携12S rRNA A1555G突变的Leber遗传性视神经病家系成员的临床表型受到tRNA A14693G突变的影响。

mtDNA缺失 mtDNA在正常情况下随着年龄增加，某些代谢缓慢或未分化的细胞，如心肌细胞、脑细胞等会存在5.0 kb和7.4 kb mtDNA片段丢失[12]。在MCM患者的细胞中发现mtDNA缺失水平增加。关于mtDNA缺失是心肌病的原发因素，还是心肌病和代谢改变导致继发性细胞突变，至今尚无定论。

mtDNA突变致不同类型心肌病变的分子机制

尽管迄今关于心肌病病因和发病机制尚未完全阐明，大量研究表明mtDNA突变是导致心肌能量代谢异常的主要分子生物学机制之一。目前研究认为，mtDNA突变累积心肌主要表现类型多为HCM或扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)，以HCM最多见[13]，少数可表现为限制型心肌病或左心室心肌致密化不全[14]。常见的线粒体病如MELAS综合征多以神经系统表现为首发症状，研究发现超过三分之一的MELAS综合征患者合并心肌病变[15]。但目前最新研究尚未能阐明mtDNA突变如何导致心肌病的发生[16]。

HCM HCM是线粒体突变损伤心肌的主要表型,一直被认为是常染色体显性遗传性疾病。1999年，Raha等[17]报道mtDNAtRNAGlyT9997C突变或tRNAIle A4295G突变是HCM的病因之一，使得对HCM致病基因的关注拓展到mtDNA上来。目前已发现许多参与心肌病发生的mtDNA点突变(表1、2)。2015年，李雨浓[18]在我国西南地区HCM家系患者中发现存在与突尼斯患者相同的mtDNA突变位点(mttRNAGln 4395A>G)，已证实该突变位点与HCM发病具有显著相关性，在中国人遗传背景下其可能是家族性HCM(familiar HCM，FHCM)的致病基因之一。2014年，宋艳瑞[19]通过对1个具有母系遗传特征的HCM家系中母系成员的mtDNA进行全序列PCR扩增并测序，发现了1个新的16S rRNA 2336T>C突变，2336T>C突变细胞mtDNA编码的氧化磷酸化复合体Ⅰ亚基、复合体Ⅲ亚基、复合体Ⅳ亚基、复合体Ⅴ亚基的蛋白表达水平均显著降低。

Taylor等[20]在两个母系遗传的 HCM家系中发现两个家系的先证者心肌线粒体电子传递链复合体Ⅰ和Ⅳ的活性显著降低。Jonckheere等[29]采用胞质杂交技术对携带有线粒体ATP8基因 T8529C突变的HCM患者进行研究，发现氧化磷酸化复合物Ⅴ活性下降，导致呼吸链功能障碍。由此可以推测，mtRNA基因突变将导致呼吸链蛋白合成受影响，缺陷的肌肉收缩蛋白会增加心肌对ATP的代谢需求，心肌蛋白对 ATP 的低效利用及由此引起的能量补偿效应(继发性ATP 消耗增加)是 HCM的主要缺陷。能量利用途径的改变也是线粒体突变重要的致病机制之一。解偶联蛋白被认为可以通过解偶联途径及氧化应激途径在线粒体能量补偿效应中发挥重要作用，而最近研究发现解偶联蛋白2在mtDNA突变小鼠模型中表达上调，并非影响解偶联及氧化应激系统，而通过促进线粒体突变小鼠的脂肪酸代谢，改善线粒体功能，提高生存期[30]。另有研究证实，mtDNA突变模型摄取葡萄糖在能量供应不足的情况下，心肌组织会发生退行性改变及代偿性肥厚增生等病理变化，从而导致心肌肥厚，引起HCM，最终导致心功能不全的发生[31]。

表 1 以肥厚型心肌病为表型的mtDNA(tRNA)突变位点

表 2 以肥厚型心肌病为表型的mtDNA 编码呼吸链结构基因突变

此外，缺失突变也是HCM发生的重要原因，国内也有多家实验室开展了这方面研究。心肌线粒体重要基因的大片段缺失突变会导致 OXPHOS障碍，ATP生成减少，从而使心肌细胞活动所需能量供应不足[32]。但是，目前呼吸链功能障碍导致HCM的致病机制尚未明确，研究表明可能与心脏线粒体生物发生和功能的主导调控因子——过氧化物增殖子激活受体因子 γ 辅激活因子- 1α(peroxisome proliferator activated receptor factor coactivator- 1 alpha，PGC- 1α)及其下游的人过氧化物酶体增殖激活物受体γ辅激活因子PPAR(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)α、β/δ、γ家族有关。

DCM 目前认为DCM是一种多病因的疾病，约20%～35%的DCM与遗传因素有关。DCM可有多种遗传方式，其中已发现与DCM有关的线粒体tRNA基因点突变常见位点包括3243(A—G)、3260(A—G)、3303(C—T)[33]。2006年，巫相宏[34]在1个DCM合并神经性耳聋的家系中发现mtDNA3434(A—G)突变，并发现此突变与复合体Ⅰ结构和功能的缺陷相关，推测该突变可能与DCM合并神经性耳聋有相关性，但该发现的突变位点与国外报道的突变位点不同，提示突变位点可能存在种族差异。除了tRNA突变，有国外报道白种欧洲人DCM患者的易感基因位于非编码区的D环区，约17.2%的DCM患者可检测出T16189C突变[35]。除了基因点突变，mtDNA4977和mtDNA7436是最常见的两种mtDNA缺失突变，与散发的DCM关系最为密切。目前已发现了多个以DCM为表型的mtDNA突变位点(表3、4)。

表 3 以扩张型心肌病为表型的mtDNA tRNA突变位点

表 4 以扩张型心肌病为表型的mtDNA 结构基因突变位点

目前认为mtDNA突变致DCM的机制可能有：(1)ATP生成不足：mtDNA突变可导致线粒体氧化磷酸化功能受损，ATP产生不足。目前已在心肌病研究中发现氧化磷酸化障碍的证据，氧化磷酸化/呼吸酶活性的变化常伴有DCM[34]。(2)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的损害：在呼吸链中，复合体Ⅰ和复合体Ⅲ是产生ROS的部位。氧自由基可以使心肌细胞线粒体肿胀、崩解，ATP合成障碍；破坏溶酶体膜，特别是蛋白水解酶释放引起细胞成分自溶，导致心肌收缩力下降；通过抑制铁硫中心等进而对线粒体ATP生成急性抑制，造成DCM。

左心室心肌致密化不全心肌病 左心室心肌致密化不全心肌病(left ventricular noncompaction，LVNC)是一种罕见的原发性遗传性心肌病，又称为海绵状心肌，可单独发生，称为孤立的心室肌致密化不全，有时也合并其他先天性心脏病。家系遗传调查发现，该疾病以常染色体显性遗传为主，有时也表现为x—连锁遗传和线粒体遗传。目前对于LVNC中mtDNA突变的研究尚不完善，Tang等[42]采用大规模双向平行测序对LVNC患者血细胞中mtDNA进行检测发现，ND1上的突变可能与LVNC相关。2013年，柳胜华[43]调查了6例LVNC患者，未发现mtDNA突变、大片段缺失或重复等结构改变，但发现心肌mtDNA拷贝数均在较低水平。

最近研究发现，不仅是在HCM发展的代偿阶段存在线粒体功能紊乱，在HCM发展的终末期——心力衰竭阶段也普遍存在线粒体生物合成功能异常。衰竭心肌样本中有57%的患者线粒体总量较对照组显著下降，而在代偿阶段这个比例仅有19%[44]。

mtDNA提取与检测技术

目前比较常用的提取mtDNA方法有碱法 Ⅰ(先提取完整线粒体后从中获得mtDNA)和碱法Ⅱ(根据mtDNA与核DNA的结构差异，从中获得双链环状的mtDNA)。最近研究发现，两种mtDNA提取方法并不能获得仅含mtDNA的纯提取物，而改进方法以总DNA为模板，用β-actin标定nDNA来源的PCR产物扩增量，通过调节PCR扩增循环数可获得较纯的mtDNA扩增产物[45]。目前对mtDNA常用的检测方法有限制性片段长度多态性聚合酶链反应和直接序列测定等，以上检测方法只针对某一种突变，对于分布于mtDNA不同位置的常见线粒体遗传病突变有一定的局限性。2002年，荷兰学者介绍了多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)，主要用于目的片段缺失型或重复型突变检测，2013年姚凤霞等[46]采用MLPA法对常见线粒体疾病突变位点进行检测并使用mtDNA序列测定方法进行验证，证实MLPA法是一种快速准确的基因诊断方法，可作为筛查常见线粒体疾病的检测工具。国外最新研究发现，下一代测序(next generation sequencing，NGS)技术亦可用于mtDNA突变检测[47]。

综上，MCM是一组异质性多系统能量代谢障碍，属于代谢性心肌病的一种，近年来认为线粒体功能障碍是心肌病发病的主要机制之一。随着生化诊断技术的提高，越来越多的研究显示线粒体缺陷多与mtDNA突变有关。随着mtDNA检测技术的成熟，相信对mtDNA分子遗传学机制的深入研究将为临床寻找病因以及预防、诊断、治疗提供新思路。

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Progress in Molecular Genetic Study of Mitochondrial Cardiomyopathy

ZHUGE Ruiqi，ZHOU Rong，NI Xinhai

National Center for Cardiovascular Disease，Department of Cardiology，Fuwai Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100037，ChinaCorresponding author：NI Xinhai Tel：010-88322674，E-mail：837226368@qq.com

Mitochondria plays a key role in providing ATP for the energy-consuming cardiac tissues. Mitochondrial cardiomyopathy is a myocardial condition characterized by abnormal heart structure and/or function secondary to genetic defects involving the mitochondrial respiratory chain. The typical cardiac manifestations of mitochondrial cardiomyopathy include hypertrophic and dilated cardiomyopathy，while left ventricular myocardial noncompaction is less common. Recent research has suggested that most mitochondrial diseases result from mitochondrial DNA mutation，which can be found in genes that encode ancillary proteins needed for genetic transcription (tRNA)，in genes that encode subunits of the electron transport chain complexes，or in genes that control the activities of the mitochondria called D-loop zone. However，the exact physiological mechanisms remain unclear. This review summarizes the recent advances in the molecular mechanism of mitochondrial cardiomyopathy.

mitochondrial cardiomyopathy; mitochondrial DNA; mutation; pathogenesis

倪新海 电话：010- 88322674，电子邮件：837226368@qq.com

R542.2

A

1000- 503X(2017)03- 0438- 07

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.03.024

2016- 01- 04)