张 喆 综述 刘志红 审校

·肾脏移植·

肾移植术后的高钙血症

张 喆 综述 刘志红 审校

随着肾功能的减退，慢性肾脏病(CKD)患者不仅出现血钙、血磷水平变化和继发性甲状旁腺功能亢进，还将引发骨代谢异常和血管及软组织钙化，称为慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)。肾移植术后，大部分受者CKD-MBD的症状得到极大改善，但部分受者会出现高钙血症。高钙血症发生率的报道差异很大。肾移植术后1年内高钙血症发生率为15%～30%，1年后发生率为5%～10%。影响因素包括术前透析时间和术后持续的甲状旁腺功能亢进等。随着肾功能的恢复，部分受者术后早期的高钙血症可自行缓解。持续严重的高钙血症可能加重异位钙化，增加肾脏损害、心血管疾病及死亡风险，故需要积极寻找原因，并予治疗和纠正，这对提高肾移植受者的生活质量和远期预后具有重要意义。

肾移植 高钙血症 发生率 西那卡塞

慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)是由于CKD导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：钙、磷、甲状旁腺素(PTH)或维生素D代谢异常；骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常；血管或其他软组织钙化。CKD-MBD随着CKD的进展而逐步加重，CKD 5期患者可出现高磷血症、低钙血症、25-羟维生素D缺乏、1,25-二羟维生素D[1,25(OH)2D]缺乏、PTH升高及成纤维细胞生长因子23(FGF-23)明显升高等[1]。

肾移植术是终末期肾病患者最合理的替代治疗方法，能提升生活质量和延长生存时间。随着肾功能恢复，体内各种因肾功能衰竭所致代谢异常将逐步恢复正常，但术后持续的高PTH、1,25(OH)2D升高等因素可引起高钙血症。血清钙在肾移植术后立即下降，术后1～2周时转为上升趋势[2]，部分受者可出现高钙血症，在术后3～6个月时稳定在一定水平，然后部分高钙血症可自行缓解(图1[3])。高钙血症不仅能介导肾小管间质钙化[4]而损伤移植肾，而且能增加软组织和血管钙化的风险[5]，增加心血管疾病风险，影响肾移植受者长期存活。本文拟对肾移植术后高钙血症进行综述。

图1 肾移植术后血清校正钙变化趋势[3]根据术前PTH水平分为低PTH组(65～300 pg/ml)和高PTH组(>300 pg/ml)，定义血清校正钙>10.2 mg/dl为高钙血症

肾移植术后高钙血症发生率的差异及原因

近几年关于肾移植术后高钙血症发生率的报道很多，肾移植受者术后1年内高钙血症发生率为15%～30%，术后1年以上发生率为5%～10%。文献报道的发生率差异较大，导致这种现象可能的原因如下。

血清总钙判断标准的影响 近几年文献报道的血清总钙的正常值缺乏统一和规范的标准，采用标准不同，高钙血症发生率就会出现偏差[6-11]。

是否采用离子钙的影响 离子钙是诊断高钙血症的金标准，但离子钙的检测成本高，故多数医院不检测离子钙。Evenepoel等[6]报道，若以离子钙>1.29 mmol/L(5.16 mg/dl)为高钙血症，肾移植术后3个月和1年的高钙血症发生率分别为59%和45%，若以总钙>10.3 mg/dl为高钙血症，术后3个月和1年的高钙血症发生率分别为20%和24%，总钙为标准低估了高钙血症的发生率。另外该研究还发现术后3个月和1年的代谢性酸中毒发生率分别为48.1%和37.3%，推测代谢性酸中毒是以总钙为标准的高钙血症发生率低的原因。

校正钙和非校正钙的影响 校正钙的高血钙标准比非校正钙的低[3,12-13]，故高钙血症发生率会偏高。从时点患病率来看，以校正钙为标准，肾移植术后1年内，随着术后时间推移高钙血症发生率逐步降低(术后1个月、3个月、6个月、1年时分别为32%、29%、24%、18%)[3]；以非校正钙为标准，肾移植术后1年内，随着时间推移高钙血症发生率逐步升高(术后1个月、6个月、1年时分别为12%、17%、18%)[7]，而术后2年、3年、4年高钙血症发生率[8]分别为14%、10%、10%。以校正钙和非校正钙为标准，肾移植术后1年内的高钙血症发生率的变化趋势不相同。

随访时间和统计学方法的影响 常用的发生率统计方法有时点患病率和期间患病率。从期间患病率来看，入选患者术后时间各不相同，各文献报道的发生率在5%～15%[9,12]。如前所述，术后血清钙先下降后上升，并在术后3～6个月稳定在一定水平，部分高钙血症可自行缓解。也有报道血清钙在术后第4周时达到最高水平[13]，这说明血清钙水平达到峰值的时间因人而异。47.5%的患者出现一过性的低钙血症[9]。收集术后不同时间的数据或采用不同的统计学方法会得到不同的发生率。

术前继发性甲状旁腺功能亢进的影响 肾移植术后部分受者存在持续的甲状旁腺功能亢进，肾移植术前和术后1年时的高PTH增加术后高钙血症风险[13]。透析时间越长，甲状旁腺功能亢进程度越严重，从而增加术后高钙血症风险。近几年随着CKD-MBD概念的普及，术前甲状旁腺功能亢进控制较好和透析时间缩短，使术后高钙血症发生率较以往降低。

基于上述各方面的原因，结合中华医学会肾脏病学分会《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》(2013年)以及近期国外研究结果，建议将血清校正钙>2.5 mmol/L作为高钙血症的诊断标准，并应在术后6个月以上时评估血清钙。

肾移植术后高钙血症的发生机制

钙平衡的调节机制 生理情况下，机体长期的钙平衡有赖于肠道根据机体需要对钙离子的吸收、骨的生成和吸收以及尿钙的排泄。血清钙离子浓度能被PTH和1,25(OH)2D精细调节，此外降钙素、雌激素、催乳素等也能调节钙平衡。图2显示甲状旁腺分泌的PTH、肾分泌的1,25(OH)2D、骨分泌的FGF-23之间的相互作用以及对血清钙、磷的影响。PTH和1,25(OH)2D之间的协同效应体现在促进肾小管对钙的重吸收和骨吸收。肾、甲状旁腺、骨、小肠之间相互作用，共同维持机体内钙平衡。

图2 PTH、1,25(OH)2D、FGF-23之间的相互作用及其对血清钙、磷的影响[14-15]PTH：甲状旁腺激素；1，25(OH)2D：1，25-二羟维生素D；FGF-23：成纤维生长因子23；：抑制效应；：促进效应；PTH的作用：作用于肾小管，促进钙的重吸收而抑制磷的重吸收，升高血钙、降低血磷；促进骨吸收，使骨钙入血；通过激活肾内1-α-羟化酶而促进合成1,25(OH)2D；1,25(OH)2D的作用：促进小肠、肾小管吸收钙磷，升高血钙、血磷；既能通过增加破骨细胞数量，增强骨吸收，促进骨钙、骨磷释放入血，又能刺激成骨细胞活性，促进骨生成，总的效应是升高血钙；抑制甲状旁腺的PTH基因转录和分泌，抑制甲状旁腺细胞增殖；FGF-23的作用：通过减少近端小管上1型钠磷共转运体的表达来加快尿磷排泄；通过下调1-α-羟化酶的表达来减少1,25(OH)2D的合成；直接作用于甲状旁腺细胞来抑制PTH分泌

甲状旁腺功能亢进 发生继发性甲状旁腺功能亢进的CKD患者的甲状旁腺在初期多表现为多克隆弥漫性增生，之后可发展为结节性增生，此时甲状旁腺上的钙敏感受体(CaSR)和维生素D受体(VDR)均减少，导致甲状旁腺对钙离子反应性降低和对活性维生素D的抵抗，促进继发性甲状旁腺功能亢进[14]。肾移植术前透析时间越长，甲状旁腺功能亢进程度越重。因为肾移植术后甲状旁腺VDR和CaSR均下调表达，所以活性维生素D和高钙血症均不能有效抑制PTH分泌[14]，故部分肾移植受者存在持续的甲状旁腺功能亢进，肾移植术前和术后1年时的高PTH增加术后高钙血症风险[13]。功能正常的移植肾可对PTH起反应，且产生活性维生素D，持续的高PTH和活性维生素D协同促进肾小管重吸收钙和消化道吸收钙，导致血清钙升高。此外，肾移植术后由于毒素的清除，骨对PTH 的反应恢复正常，骨钙释放入血的速度快于骨形成[16]。持续的高PTH通过肾、消化道和骨的综合作用，使血清钙逐步升高，最终发生高钙血症。

FGF-23、低磷血症和 1,25(OH)2D的影响 肾移植术后肾功能恢复，尿磷排泄和肾分泌1,25(OH)2D均正常。持续地高PTH抑制肾小管磷的重吸收，术后早期较高的FGF-23促进尿磷排泄，均易导致低磷血症。1,25(OH)2D可促进小肠对钙的吸收，并与PTH协同促进肾小管对钙的吸收和骨吸收。低磷血症和1,25(OH)2D升高均能引起高钙血症。

高钙血症对肾移植受者的危害

动物实验表明，高钙血症可导致肾实质肾乳头内钙质沉着、肾小管或管周钙盐沉积，从而损害细胞功能。高钙血症与镜下移植肾钙质沉着、移植肾功能损害相关[4,17]。但也有研究发现高钙血症与移植肾钙质沉着没有相关性[18]。高钙血症对人/肾存活率的影响各家报道不一致。血清钙水平与人存活率[19]、3年人/肾存活率[9]均无相关性。而其他研究表明高钙血症影响移植肾长期存活[4,5]。

血管钙化在CKD患者中发生率很高，但在肾移植术后仍然加重[20]，这有可能增加肾移植受者心血管疾病风险。Kim等[9]研究表明肾移植受者高钙血症与心血管疾病无相关性。另外个案报告显示肾移植患者高钙血症可引起胰腺炎[21]。

肾移植术后高钙血症的治疗策略

预防和治疗建议 透析时间及甲状旁腺功能亢进程度是肾移植术后高钙血症最主要的影响因素。相对于尸体肾移植，活体肾移植术前透析时间更短，术后矿物质代谢紊乱恢复得更快，并发症也较少[22]。因此，缩短术前透析时间、术前及术后控制好甲状旁腺功能亢进是预防术后高钙血症的有效方法。

肾移植术后早期应每周测定血清钙、磷水平，直至两者达到稳定；CKD 1～3T、4T、5T期患者测定血清钙、磷的时间间隔分别6～12个月、3～6个月、1～3个月，CKD 4T、5T期患者测定血清PTH的时间间隔分别6～12个月、3～6个月；对于接受CKD-MBD治疗或者出现血清钙、磷异常的患者可增加检测频率，以观察药物疗效或不良反应。高钙血症发生率会随术后时间的推移而逐步降低，部分高钙血症可自发缓解，故对于术后早期的轻度高钙血症(血清钙<3 mmol/L)，可以先采取随访观察血清钙、PTH的办法。血清钙一般在术后3～6个月达到稳定状态，故可随访观察到术后1年[23]。

尽管术后高钙血症常见，但大部分血清钙均<3 mmol/L，且无临床表现，故高钙血症未引起重视，也无标准的治疗方案。双膦酸盐是治疗高钙血症的首选药物，但其肾毒性限制了其在肾移植受者中的应用。理论上降钙素是治疗高钙血症的理想药物，但因机体可迅速产生耐药性，故其临床应用往往无效或仅有一过性效果。切除甲状旁腺可有效控制高钙血症，肾移植术后甲状旁腺功能亢进持续1年以上且血清校正钙>3 mmol/L时可考虑进行甲状旁腺切除术[24]。

西那卡塞在肾移植术后的应用

降低血钙的疗效及停药反应 西那卡塞是CaSR的变构激活剂，增强该受体对钙离子的敏感性，而抑制PTH分泌，达到控制高钙血症的目的。2005年开始该药被用于代替甲状旁腺切除术治疗肾移植术后高钙血症，使接受甲状旁腺切除术的患者逐年减少[25]。一项Meta分析结果表明西那卡塞可有效控制肾移植术后高钙血症和甲状旁腺功能亢进[26]。近几年的研究进一步明确了西那卡塞可降低血清钙和PTH[27-29]，但部分患者因不能耐受药物不良反应而停药[27-29]。

透析时予以西那卡塞治疗的患者在肾移植术后停药可引起反跳性高钙血症和甲状旁腺功能亢进，而导致移植肾钙质沉着发生率增加，因而建议肾移植术后不能立即停西那卡塞[30]。Paschoalin等[31]报道连续用药1年后停药时有50%的患者血清钙升高，并重新用药。肾移植术后长期使用西那卡塞可维持血清钙正常，但停药后血清钙迅速升高，导致部分患者不能停药，需长期维持治疗。

西那卡塞对移植肾的影响 西那卡塞变构激活肾小管髓袢升支粗段的CaSR，促进肾小管分泌钙离子。有3例西那卡塞相关的移植肾钙质沉着的报道，其中2例血清肌酐和尿钙升高，移植肾组织学检查提示肾钙质沉着[32-33]，其中1例经停药、透析、水化等治疗后肾功能恢复，重复肾穿刺组织学检查提示肾实质钙化较前明显减轻；第3例血清肌酐正常，程序性肾穿刺组织学检查提示肾钙质沉着[34]。这些均为个案报道，未能明确西那卡塞与高钙尿症、肾钙质沉着的关系。

Henschkowski等[35]对2005年～2009年的非随机对照实验进行Meta分析，发现用药后3个月时血清钙下降越多，移植肾功能下降越明显。西那卡塞可造成移植肾功能损害[36]，但肾功能下降轻微，停药后可恢复[35]。另有研究报道西那卡塞不会损伤移植肾功能[26,28-29]。因此，西那卡塞不会损害移植肾功能，但要重视西那卡塞相关的肾钙质沉着，需密切监测血清钙、尿钙及肾功能，必要时行程序性移植肾穿刺术，从组织学角度探索西那卡塞的危害。

小结：高钙血症是肾移植术后常见的并发症，尤其是术前透析时间长或严重甲状旁腺功能亢进的患者更常见。持续严重高钙血症可加重异位钙化，增加肾功能损害、心血管疾病及死亡风险，故需要积极寻找原因和治疗，对提高肾移植受者的生活质量和远期预后具有重要的意义。缩短术前透析时间、术前和术后控制好甲状旁腺功能亢进是预防术后高钙血症的有效方法；切除甲状旁腺和口服西那卡塞均能降低血清钙，但要重视治疗可能出现的不良反应。

1 Isakova T,Xie H,Yang W,et al.Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease.JAMA,2011,305(23):2432-2439.

2 Copley JB,Wüthrich RP.Therapeutic management of post kidney transplant hyperparathyroidism.Clin Transplant,2011,25(1):24-39.

3 Wolf M,Weir MR,Kopyt N,et al.A prospective cohort study of mineral metabolism after kidney transplantation.Transplantation,2016,100(1):184-193.

4 Gwinner W,Suppa S,Mengel M,et al.Early calcification of renal allograft detected by protocol biopsies:cause and clinical implications.Am J Transplant,2005,5(8):1934-1941.

5 Reynolds JL,Joannides AJ,Skepper JN,et al.Human vascular smooth muscle cell undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations:a potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD.J Am Soc Nephrol,2004,15(11):2857-2867.

6 Evenepoel P,Bammens B,Claes K,et al.Measuring total blood calcium displays a low sensitivity for the diagnosis of hypercalcemia in incident renal transplant recipients.Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(11):2085-2092.

7 Marcén R,Jimenez S,Fernández A,et al.The effects of mineral metabolism markers on renal transplant outcomes.Transplant Proc,2012,44(9):2567-2569.

8 Muirhead N,Zaltman JS,Gill JS,et al.Hypercalcemia in renal transplant patients:prevalence and management in Canadian transplant practice.Clin Transplant,2014,28(2):161-165.

9 Kim YJ,Kim MG,Jeon HJ,et al.Clinical manifestations of hypercalcemia and hypophosphatemia after kidney transplantation.Transplant Proc,2012,44(3):651-656.

10 Sharma AK,Masterson R,Holt SG,et al.Impact of cinacalcet pre-transplantation on mineral metabolism in renal transplant recipients.Nephrology(Carlton),2016,21(1):46-54.

11 Derakhshan A,Behbahan AG,Lotfi M,et al.Bone mineral disorders in pediatric and adolescent renal transplant recipients.Pediatr Transplant,2011,15(4):367-375.

12 Amin T,Coates PT,Barbara J,et al.Prevalence of hypercalcaemia in a renal transplant population:A single centre study.Int J Nephrol,2016,2016:7126290.

13 Kawarazaki H,Shibagaki Y,Fukumoto S,et al.Natural history of mineral and bone disorders after living-donor kidney transplantation:a one-year prospective observational study.Ther Apher Dial,2011,15(5):481-487.

14 Hirukawa T,Kakuta T,Nakamura M,et al.Mineral and bone disorders in kidney transplant recipients:reversible,irreversible,and de novo abnormalities.Clin Exp Nephro,2015,19(4):543-555.

15 Ben-Dov IZ,Galitzer H,Lavi-Moshayoff V,et al.The parathyroid is a target organ for FGF-23 in rats.J Clin Invest,2007,117(12):4003-4008.

16 Iwasaki Y,Yamato H,Nii-Kono T,et al.Insufficiency of PTH action of bone in uremia.K Kidney Int Suppl,2006,(102):S34-36.

17 Evenepoel P,Lerut E,Naesens M,et al.Localization,etiology and impact of calcium phosphate deposits in renal allografts.Am J Transplant,2009,9(11):2470-2478.

18 Habbig S,Beck BB,Feldkötter M,et al.Renal allograft calcification:prevalence and etiology in pediatric patients.Am J Nephrol,2009,30(3):194-200.

19 Ramezani M,Einollahi B,Asl MA,et al.Calcium and phosphorus metabolism disturbance after renal transplantation.Transplant Proc,2007,39(4):1033-1035.

20 Mazzaferro S,Pasquali M,Taggi F,et al.Progression of coronary artery calcification in renal transplantation and the role of secondary hyperparathyroidism and inflammation.Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(3):685-690.

21 Frick TW,Fryd DS,Sutherland DE,et al.Hypercalcemia associated with pancreatitis and hyperamylasemia in renal transplant recipients.Data from the Minnesota randomized trial of cyclosporine versus antilymphoblast azathioprine.Am J Surg,1987,154(5):487-489.

22 Prasad N,Jaiswal A,Agarwal V,et al.FGF23 is associated with early post-transplant hypophosphataemia and normalizes faster than iPTH in living donor renal transplant recipients:a longitudinal follow-up study.Clin Kidney J,2016,9(5):669-676.

23 Torregrosa JV,Barros X.Management of hypercalcemia after renal transplantation.Nefrologia,2013,33(6):751-757.

24 刘志红，王莉，陈江华，等.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导,2013:146.

25 Tominaga Y,Kakuta T,Yasunaga C,et al.Evaluation of parathyroidectomy for secondary and tertiary hyperparathyroidism by the Parathyroid Surgeons’ Society of Japan.Ther Apher Dial,2016,20(1):6-11.

26 Cohen JB,Gordon CE,Balk EM,et al.Cinacalcet for the treatment of hyperparathyroidism in kidney transplant recipients:a systematic review and meta-analysis.Transplantation,2012,94(10):1041-1048.

27 Cruzado JM,Moreno P,Torregrosa JV,et al.A randomized study comparing parathyroidectomy with cinacalcet for treating hypercalcemia in kidney allograft recipients with hyperparathyroidism.J Am Soc Nephrol,2015,27(8):2487-2494.

28 Torregrosa JV,Morales E,Díaz JM,et al.Cinacalcet for hypercalcaemic secondary hyperparathyroidism after renal transplantation:a multicentre,retrospective,3-year study.Nephrology (Carlton),2014,19(2):84-93.

29 Evenepoel P,Cooper K,Holdaas H,et al.A randomized study evaluating cinacalcet to treat hypercalcemia in renal transplant recipients with persistent hyperparathyroidism.Am J Transplant,2014,14(11):2545-2555.

30 Barros X,Fuster D,Paschoalin R,et al.Changes in bone mineral metabolism parameters,including FGF-23,after discontinuing cinacalcet at kidney transplantation.Endocrine,2015,49(1):267-273.

31 Paschoalin RP,Torregrosa JV,Barros X,et al.Cinacalcet de novo in persistent hypercalcemia after kidney transplantation secondary to hyperparathyroidism:long-term follow-up and effect of withdrawal.Transplant Proc,2012,44(8):2376-2378.

32 Peng LW,Logan JL,James SH,et al.Cinacalcet-associated graft dysfunction and nephrocalcinosis in a kidney transplant recipient.Am J Med,2007,120(9):e7-9.

33 Seikrit C,Mühlfeld A,Groene HJ,et al.Renal allograft failure in a hyperparathyroid patient following initiation of a calcimimetic.Nat Rev Nephrol,2011,7(4):237-241.

34 Esposito L,Rostaing L,Gennero I,et al.Hypercalciuria induced by a high dose of cinacalcet in a renal-transplant recipient.Clin Nephrol,2007,68(4):245-248.

35 Henschkowski J,Bischoff-Ferrari HA,Wüthrich RP,et al.Renal function in patients treated with cinacalcet for persistent hyperparathyroidism after kidney transplantation.Kidney Blood Press Res,2011,34(2):97-103.

36 Schwarz A,Merkel S,Leitolf H,et al.The effect of cinacalcet on bone remodeling and renal function in transplant patients with persistent hyperparathyroidism.Transplantation,2011,91(5):560-565.

(本文编辑 律 舟)

Hypercalcemia after renal transplantation

ZHANGZhe,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Nanjing210016,China

As kidney function declines, there is a progressive deterioration in mineral and bone homeostasis in chronic kidney disease (CKD), with abnormal concentrations of calcium, phosphorus, PTH, or vitamin D metabolism, abnormal bone and extra-skeletal calcification. The clinical syndrome is defined as CKD-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney transplantation improves CKD-MBD greatly, but hypercalcemia is common in kidney transplant recipients. The studies report wide variation of prevalence. The prevalence of hypercalcemia is 15%～30% and 5%～10% within 1 year and 1 year after renal transplantation. The important causes for hypercalcemia are pre-transplantation duration on dialysis and persistent post-transplant hyperparathyroidism. The spontaneous resolution of hypercalcemia may happen in the early post-transplant period. Chronic severe hypercalcemia may exacerbate heterotopic calcification, resulting in higher risks of the kidney injury, cardiovascular diseases and death. So, finding out the causes and therapeutic interventions is important for recipients to improve quality of life and long-term outcomes.

renal transplantation hypercalcemia prevalence cinacalcet

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.019

第二军医大学金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科 硕士研究生(张 喆) 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-11-10