段依霜，石永刚

（郑州大学第一附属医院放疗科，河南 郑州 450003）

盐酸埃克替尼结合全脑放疗治疗EGFR突变肺腺癌多发脑转移的临床研究

段依霜，石永刚*

（郑州大学第一附属医院放疗科，河南 郑州 450003）

目的探究盐酸埃克替尼结合全脑放疗治疗EGFR突变肺腺癌多发脑转移患者的疗效及不良反应。方法选取2012年1月～2014年8月在郑州大学第一附属医院诊治的EGFR突变肺腺癌多发脑转移患者39例纳入本研究，均采用盐酸埃克替尼结合全脑放疗治疗，观察其疗效及不良反应。结果所有患者中位CPFS及OS分别为11个月（95%CI，8.724-13.276）和16个月（95%CI，13.385-18.615），ex19缺失突变患者比ex21 L858R患者有明显长的CPFS（12vs8个月）和OS（18vs14个月）。结论盐酸埃克替尼联合全脑放疗治疗EGFR突变肺腺癌多发脑转移具有很好的疗效，以及EGFR外显子19缺失的患者可能较21号外显子L858R突变患者表现出更长的CPFS和OS。

盐酸埃克替尼；全脑放疗；EGFR突变；肺腺癌；多发脑转移

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer NSCLC）占所有肺癌的80%，非小细胞肺癌的特点是中枢神经系统转移的高发，是脑转移最常见原因之一，尤其是腺癌。有报道约30%的非小细胞肺癌患者发生脑转移且常为多发脑转移[1,2]，出现神经系统症状的脑转移患者自然生存期仅有5～7周，肺腺癌多发脑转移患者接受全脑放疗（Whole brain radiotherapy ，WBRT）的中位生存期仍仅有3-6个月。靶向治疗中，作用于表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）相关通路的盐酸埃克替尼（Small molecule tyrosine kinase inhibitor ，TKI）的疗效得到了肯定，本研究采用盐酸埃克替尼结合全脑放疗治疗EGFR突变肺腺癌多发脑转移患者39例观察其疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月～2014年8月在郑州大学第一附属医院诊治的EGFR突变肺腺癌多发脑转移患者39例纳入本研究。所有患者均经细胞学或病理学证实为肺腺癌，和检测出EGFR突变，脑转移灶经CT、MRI、PET-ct确诊且满足下列所有条件：18岁以上，治疗前1周血常规肝肾功正常，既往无头颅放射治疗史和EGFR-TKI使用史，Karnofsky表现评分（KPS）＞60。将患者按年龄分组（≥60和＜60岁），肿瘤细胞分化程度（高、中、差），KPS（≥70和＜70），吸烟，颅外转移，EGFR突变（ex19缺失，ex21 L858R）。

1.2 治疗方法

所有患者全脑放疗均采用6Mev光子线，剂量为TD30GY/10d/2周（正常组织计量限制为：眼球mean＜25GY，晶体＜7GY）。在全脑放疗的第一天开始服用盐酸埃克替尼（125mg每天3次），全脑放疗完成后，维持盐酸埃克替尼（125mg每天3次）治疗直至出现不可耐受的不良反应或疾病进展。

1.3 评定标准

近期疗效评价按实体瘤疗效评价标准（RECIST），分为CR、PR、SD、PD。客观缓解以CR+PR计算，疾病控制以CR+PR+SD计算。用通用药物毒性反应标准（NCICTC）评价不良反应。首次评估在全脑放疗完成后28天，主要研究终点是颅内肿瘤无进展生存期（CPFS）及总生存期（OS），次要研究终点是治疗的不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析，Log-Rand法检测和Kaplane-Meire法分析患者中位CPFS及OS，计数资料以例数（n）、百分数（%）表示，采用x2检验，计量资料以“s”表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肺癌患者临床特征

在2012年1月至2014年8月间本研究共纳入39名患者，并至少随访6个月，中位随访时间为16个月。表1总结了患者的一般临床特征，在39名患者中ex19缺失突变27例，ex21 L858R突变12例。末次随访33（84.6%）例死亡，6（15.4%）例存活。见表1。

表1 肺癌患者临床特征 [n（%）]

2.2 全脑放射治疗的疗效评价

入组39名患者，全部完成全脑放射治疗，4周后评价疗效。CR、PR、SD、PD分别为2、15、20、2例。按CR+PR计算客观缓解率为43.6%，以CR+PR+SD计算疾病控制率为94.8%。最常见的毒副反应为1-2级皮疹16（41.0%）例，13例患者出现1～2级头疼，用甘露醇可缓解，未发现4～5级不良反应。

2.3 患者中位CPFS及OS

患者中位CPFS及OS分别为11个月（95%CI，8.724-13.276）和16个月（95%CI，13.385-18.615）。在单因素分析中，我们发现无颅外转移的患者比有颅外转移的患者中位CPFS较长（12vs9个月P=0.417），KPS＞70的患者比KPS＜70的患者中位CPFS长（12vs8个月P=0.649），以及ex19缺失突变患者比ex21 L858R患者有更长的CPFS（12vs8个月P=0.150 图1）和OS（18vs14个月P=0.112 图2）。

3 讨 论

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的转移是脑转移；在确诊时10～25%的患者已有脑转移，而50%的患者脑转移发生在治疗过程中[3]其中尤其是腺癌最常见，且常为多发脑转移。近年来，随着治疗的发展，普遍延长非小细胞肺癌患者的生存期，然而，脑转移的发生率也有所增加。对于EGFR突变肺腺癌多发脑转移患者，全脑放疗是目前最常用的治疗手段，但总生存时间仅为3～6个月。而由于血脑屏障的存在，肺癌常用的化疗药物（如紫杉烷类、铂类、培美曲塞等）在脑组织的浓度较低，对脑转移瘤没有足够效果。

盐酸埃克替尼作为国产的EGFR-TKI药物，随机双盲的3期临床试验表明，盐酸埃克替尼和吉非替尼具有相似的中位PFS时间分别为4.6个月和3.4个月（P=0.13）。本研究本研究采用盐酸埃克替尼结合全脑放疗治疗EGFR突变肺腺癌多发脑转移患者39例，明显延长了患者中位CPFS及OS，分别为11个月（95%CI，8.724～13.276）和16个月（95%CI，13.385-18.615），客观缓解率和疾病控制率分为43.6%、94.8%。Welsh[4]等的研究也是如此，结果显示全脑放疗联合厄洛替尼治疗NSCLC脑转移的疾病控制率达86%，中位生存期为11.8个月。达到满意结果可能是由于EGFR-TKI相对分子量小，容易进入血脑屏障，通过竞争结合酪氨酸激酶，阻止向下游传到增殖信号，抑制肿瘤生长，也可通过引起凋亡增加、降低S期细胞的比例、抑制分次照射中肿瘤细胞再增殖、减少肿瘤血管形成、降低辐射抗性等途径，发挥对放疗的增敏作用.[6]以及WBRT引起血脑屏障的进一步损坏，使埃克替尼能更好的透过血脑屏障。

在一项回顾性研究中，Porta R[5]等发现厄洛替尼治疗NSCLC脑转移中携带EGFR突变患者与未携带EGFR突变患者脑中位PFS分别为11.7（7.9～15.5）个月和5.8（5.2～6.4）个月，差异有统计学意义（P＜0.05），总生存期分别为12.9个月（6.2～19.7）和3.1个月（2.5-3.9）（P＜0.001）。而在EGFR突变中以21外显子的点突变和19外显子的缺失突变最多[7]，我们对21外显子的点突变和19外显子的缺失突变患者进行分析发现患者中有19外显子的缺失突变比21外显子的点突变患者有更长的CPFS（12vs8个月P=0.150）和OS（18vs14个月P=0.112 ），但均无统计学意义，可能是由于纳入患者数目较少。但相同的是在Riely等[8]通过TKI治疗34例肺癌患者以此对比EGFR 21外显子突变和EGFR 19突变对疗效的影响，发现21外显子突变患者PFS及OS明显差于19外显子突变患者。这可能表明21外显子L858R和外显子19缺失，NSCLC是两种不同的临床特点和发病机制的恶性肿瘤，令19外显子突变患者有更满意结果的机制尚不清楚，可能归因于21外显子L858R的晶体结构比19号外显子缺失更稳定[9]。

综上所述，盐酸埃克替尼联合WBRT治疗EGFR突变肺腺癌多发脑转移具有很好的疗效，以及EGFR外显子19缺失的患者可能较21号外显子L858R突变患者表现出更长的CPFS和OS。我们也认识到研究的局限性，作为回顾性分析，这项研究携带它所有的固有的局限性，其次样本容量较小，仅仅纳入39名患者。因此大样本前瞻性研究很有必要，进一步分析影响疗效的因素。

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本文编辑：王雨辰

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ISSN.2095-8242.2017.001.45.02

石永刚，男，主任医师，硕士生导师。E-mail：32136499@qq.com