王俊娟

摘 要：目的：采用压制包衣法对二甲双胍脉冲缓释片进行制备。方法：将羟丙基甲基纤维素（简称HPMC）作为主要的包衣材料，选用压制包衣法进行制备，并且对相应的处方予以进一步的优化，并且检验体外释放度。结果：压制包衣法对二甲双胍脉冲缓释片的制备具有显著的效果，并且需要进行5h的缓释片时滞。结论：在今后制备二甲双胍脉冲缓释片的过程中，压制包衣法可以得到进一步的推广，这一工艺具有显著的效果，并且制备的质量也相对稳定。

关键词：盐酸二甲双胍；脉冲缓释给药系统；正交试验

在当前制备脉冲给药的过程中，普遍应用了一个全新的给药系统，称为脉冲缓释给药系统，这一系统是将药理学与时间治疗有机的结合在了一起，其中包含多种方法，压制包衣法就是主要的方法之一。本文将以某实验为例，对这一方法进行对比，探究这一方法与其他方法的不同之处，对于今后制备二甲双胍脉冲缓释片具有显著的效果。希望通过本文的论述，可以将压制包衣法得到进一步的推广。

1 仪器与试药

主要仪器有分析天平，由上海某仪器公司推荐使用，紫外分光光度计，同分析天平的提供商是一家公司，高速万能粉碎机，由天津某仪器公司推荐使用，蒸馏水来自北京某企业，还有重型单冲压片机以及智能溶出仪，均由不同的仪器设备公司提供。实验中主要用到的试药有盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素两种：一种是K100M，一种是K4M，可压性淀粉、乙基纤维素以及硬脂酸镁，均由不同的制药公司提供。

2 实验方法

2.1 缓释片的制备

选取一定数量的二甲双胍粉末进行称量，将含量为15%的可压性淀粉当做黏合剂使用，对其进行筛制，并且将其放置在温度为50℃的环境下干燥，再将干颗粒进行筛制，在其中加入含量为1%的硬脂酸镁进行混合，达到均匀的程度后，将其进行压制，最终制成片芯。

另外再选取适量的羟丙基甲基纤维素，将其与含量为6%的乙基纤维素乙醇液进行混合，将其作为黏合剂使用，在50℃的环境下进行干燥，待烘干后在其中加入1%的硬脂酸镁，混制均匀，将其制成包衣材料。

称取一定含量的包衣材料，并且将其等量分为两份，在冲模中先加入其中一份，再将之前所制得的片芯放在中央，紧接着将剩下的一份剂量的包衣材料均匀的铺撒在只能冲模中，进行压制，获得缓释片。

2.2 释放度的测定

完成缓释片的测定以后，要想对缓释片的释放度进行测定，主要采用的方法是紫外分光光度法，对其中所含有的质量进行检测。

首先是对最大的吸收波长进行检测。选取100mg的盐酸二甲双胍以及适当处方量的辅料共同放置于量瓶之中，在量瓶中加入500mL的水，进行超声处理，再加入1000mL的水，将其均匀的摇晃并且过滤，取滤液1mL，再加水100mL，均匀的摇晃，直到将其配置成样品溶液，放置在一旁备用。取盐酸二甲双胍的对照品适量，按照处方的要求配置成对照品溶液。将其放置在波长为200至300nm的范围中进行扫描，经过检验，当波长为233nm时，缓释片的吸收最大，由此可以推断辅料并不会对释放度造成影响。

其次是检测介质对释放度的影响。分别选取蒸馏水、盐酸溶液为0.1 mol·L-1以及酸碱值為7.4的磷酸缓冲液，将这三种介质当做释放介质，对同一批次的盐酸二甲双胍缓释片进行释放度的检测，观察不同介质对于同一批缓释片的释放度进行检测，通过检测，可以了解到不同的介质对于缓释片的影响程度不大，由此可知介质的种类不同并不会对释放度产生作用，因此本实验选用蒸馏水作为介质。

第三，对释放度进行测定。具体的方法是先选取6片盐酸二甲双胍缓释片，测定方法为转篮法，将实验温度设置为37℃，上下误差在0.2℃，每分钟的转速为100r，介质为1000mL的水，分别在1h、2h、3h、5h以及8h时提取5mL的溶液并且对其进行滤过，每滤过一次在容器中补充水分5mL，对上述采集的样品进行分光光度法实验，在233nm波长时对吸收度进行检测，最终的检测结果为798，对不同时间的释放度加以计算。

3 结果

3.1 包衣层中HPMC规格对药物释放的影响

试验固定了片芯的工艺及处方，以释放度为指标考察HPMC的不同规格对药物释放度的影响。HPMC的规格有K100M，K15M和K4M。采用2.1项下制备二甲双胍缓释片。结果表明3种规格的HPMC在前5h对药物释放均有良好的阻滞作用，不同规格的HPMC对药物缓释效果影响较小。

3.2 衣层上、下层填料的比例对药物释放的影响

固定片芯处方及衣层质量，按比例将衣层粉末分成2份，按顺序将下层粉末、片芯、上层粉末先后填人冲模，按2.1项下操作制备脉冲缓释片，考察释放度，确定压片时衣层上、下层填料的比例。调节衣层上、下层比例的目的在于使片芯能位于脉冲缓释片的中心。实验主要考察上下层填料比例为1：2，1：1和2：1时的脉冲缓释片的释放度。结果表明，当上下层填料比例为1：2时释放度很大，说明衣层不能完整包裹片芯，开始接触介质即破裂，片芯裸露于释放介质中，达不到很好的缓释效果。比例为1：1和2：1时都具有缓释效果，但是当比例为1：1时迟滞时间不明显。而填料比例为2：1时制成的片剂具有更长的迟滞时间，故上下层填料比例定为2：1。

3.3 包衣层中HPMC用量对药物释放的影响

固定包衣层中HPMC的型号及上下层填料比。分别取包衣层用量为0.20，0.25和0.30g/片。采用2.1项下操作制备缓释片，考察释放度。结果表明，随包衣层用量的增多，包衣效果越好。包衣层属于亲水性凝胶骨架层，遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度。当包衣层用量为0.30g/片时基本达到缓释要求，所以确定缓释片包衣层用量为0.30g/片。

3.4 处方优化

在大量单因素试验基础上，确定影响脉冲缓释片药物释放的3种主要因素是：包衣层中HPMC的型号，衣层上下层填料的比例，包衣层HPMC的用量。选用L9（34）表进行正交试验，以1，2，3，5和8h累积释药量为0，0，0，0和60%为参考指标，采用综合评分法分析正交试验的结果，综合评分计算公式如下：

此公式中，Q为各处方在规定时间点的实际释放度，将各时间点的实际释放度减去相应参考指标后取绝对值进行比较，得分越低，表明与所定指标越接近。根据正交试验结果直观分析，各因素对盐酸二甲双胍脉冲缓释片的影响大小为：包衣层中HPMC的用量>包衣层上下层比例>包衣层中HPMC的型号，最佳水平分别为K15M，1：2，0.30g/片。

4 讨论

本文主要对盐酸二甲双胍缓冲片进行制备，选用的方法是压制包衣法，在处理方面具有简单的优点，但是在制备时，需要对填料的比例加以重视，因为这会直接影响到片芯厚度的差异，不同的厚度差异对于药物释放的迟滞时间会产生一定的影响，通过本文的探讨，希望对今后工艺的调整起到一定的启示性作用，让批内与批次间得到重现性。

参考文献

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