宋晨曦综述，窦克非审校

综述

冠状动脉功能诊断研究进展

宋晨曦综述，窦克非审校

准确评价冠状动脉病变的功能意义在冠心病患者治疗方案选择中发挥的重要作用。常用评价指标包括冠状动脉血流储备（CFR）、血流储备分数（FFR）、微循环阻力指数（IMR）等。其中，FFR是近20年逐渐公认的功能评价指标，可用于指导多种类型病变的治疗策略并改善患者预后。一些基于FFR的其他功能评价手段也在迅速发展，包括瞬时无波形比值（iFR）、冠状动脉计算机断层摄影术（CT）血管成像FFR（FFRCT）、定量冠状动脉造影FFR（QFR），对比剂FFR等。本文就上述功能评价指标的基本概念、临床研究进展、临床应用及局限性做一综述。

综述；冠状血管；动脉粥样硬化；血流储备分数，心肌

血运重建是冠心病的主要治疗方式之一。欧美及我国指南均强调血运重建适应证取决于心肌缺血的范围及严重程度。冠状动脉造影是诊断冠心病最常用的方法，然而造影判断病变是否导致心肌缺血的准确性较差。目前有许多指标可评估病变功能意义，包括冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR），血流储备分数（fractional flow reserve，FFR），微循环阻力指数（index of microvascular resistance，IMR）等，并在FFR基础上衍生出许多新技术[1]。本文就上述功能评价指标的基本概念、临床研究进展、临床应用及局限性做一综述。

1 CFR

定义为冠状动脉充血状态峰值血流速度与静息状态流速的比值，其理论基础是管腔面积恒定的情况下，血流速度与血流量成正比。一般认为，狭窄处CFR＜2有血流动力学意义。然而，CFR存在如下局限性。首先，从定义中可以看出，CFR受静息状态血流影响，即使在生理状态下也有较大波动，导致CFR重复性较差。此外，CFR受心外膜血管和微血管共同影响。因此对于糖尿病，既往心肌梗死等微血管病变患者，CFR异常不代表心外膜冠状动脉病变导致心肌缺血。因此，CFR并未广泛用于评估病变功能意义，而逐步被FFR替代。

2 FFR

2.1FFR基本概念

FFR定义为微血管最大化扩张时，狭窄远端冠状动脉平均压力与冠状动脉开口处主动脉平均压力的比值。其理论基础是微循环阻力降至最低且维持稳定时，心肌血流量只受灌注压影响，可以利用灌注压降低程度反映狭窄对血流量的限制。无狭窄存在时， FFR理论值为“1”。既往研究结果提示，FFR＜0.75时，所有病变均可诱发心肌缺血；FFR＞0.8时，绝大多数病变不会诱发心肌缺血。

2.2FFR临床研究

为FFR应用于临床提供理论依据的前瞻随机研究有FAME系列研究和DEFER研究。DEFER研究将181例病变FFR＞0.75的稳定性冠心病患者随机分为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）组和药物治疗组，5年随访结果提示，药物治疗组心肌梗死发生率显著低于PCI组，从而证明基于FFR推迟无缺血病变介入治疗的安全性[2]。FAME研究随机将1 005例多支病变患者分为FFR指导组和造影指导组，1年随访结果表明，FFR指导组患者主要不良心脏事件（major adverse cardiac event，MACE）发生率显著低于造影指导组，且差异主要由死亡和心肌梗死发生率降低导致，从而支持FFR用于指导PCI[3]。FAME2研究将888例至少有一处病变FFR＜0.8的患者随机分到PCI组和药物治疗组，研究因药物治疗组MACE发生率显著高于PCI组而提前终止，这种差异主要由紧急血运重建率增高导致，从而证明有缺血病变的患者可以从PCI中获益[4]。

2.3FFR临床应用

对于稳定性冠心病患者，FFR主要用于无客观缺血证据，或造影结果与临床表现及无创功能检查结果不一致时，判断病变是否导致心肌缺血并指导治疗策略的制定。对于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者，FFR可辅助判断非罪犯血管病变的功能意义；对ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者，由于急性期左心室舒张末压增高及微循环障碍，FFR诊断准确性较差，因此不推荐急性期测量病变FFR[5]。然而，梗死后稳定期利用FFR评价病变的功能意义及指导后续治疗方案仍然是可靠且具有临床价值的。一些进行中的研究（NCT01399736）正在探索FFR在多支病变ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者中的应用价值。

3 FFR衍生技术

随着人们对冠状动脉生理功能认识的不断深入，一些以FFR为基础的其他功能学指标发展迅速，包括瞬时无波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）、冠状动脉计算机断层摄影术（CT）血管成像FFR（coronary CT angiogram FFR，FFRCT）、定量冠状动脉造影FFR（quantitative coronary angiography FFR，QFR）、对比剂FFR等。相比传统FFR，这些新兴指标具备无创、无需血管扩张剂、简便省时等优点。

3.1iFR

心脏舒张期内存在一段“无波形期”，此期内冠状动脉静息状态微循环阻力最低且相对稳定，类似用腺苷诱发的最大扩张状态。无波形期内压力与血流的比值固定，因此可用跨狭窄压力差反映病变对血流的限制。iFR即依据上述原理计算，定义为无波形期狭窄远端平均冠状动脉压力与主动脉平均压的比值。

iFR临床应用：（1）混合决策：混合决策指联合利用iFR和FFR评估病变缺血状态及制定治疗策略，即首先测量iFR，仅当iFR无法明确病变功能意义时再进一步测量FFR。混合决策可以在保证诊断准确性的基础上减少血管扩张剂的使用。Escaned 等[6]证明，iFR≤ 0.86或 iFR≥0.94时病变功能意义比较明确，无需额外应用血管扩张剂，仅当iFR在0.86～0.93之间时需要进一步测量FFR明确病变功能意义。应用混合决策可以使65.1%患者无需测量FFR，且与FFR诊断一致性达94.2%。Petraco等[7]及Indolfi等[8]同样报道了类似的结果。（2）弥漫病变：iFR可能在评价弥漫病变或串联病变的功能意义中发挥重要作用。Nijjer等[9]通过缓慢回撤压力导丝的方式，测量串联或弥漫病变不同位置iFR值并利用计算机软件做出“iFR生理图”。该方法可以识别真正导致iFR迅速降低的具备功能意义的病变段，有望减少支架长度或支架数量。此外，两项进行中的研究（NCT02053038，NCT02166736）正在探索iFR指导的PCI策略是否不劣于FFR指导下的PCI策略。

3.2FFRCT

FFRCT利用传统CT血管造影图像，应用计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）的方法计算FFR。FFRCT计算包括以下4个基本步骤：（1） 通过传统CT血管造影图像构建冠状动脉三维模型；（2） 在冠状动脉正常，即无病变存在的假设下，计算所有冠状动脉分支内的血流；（3）计算静息状态微血管阻力及充血状态下冠状动脉阻力改变；（4）应用CFD计算静息和充血状态下冠状动脉血流、压力及流速，从而求得FFRCT[10]。

3.2.1FFRCT相关临床研究（表1）

目前，以FFR为金标准验证FFRCT诊断效能的三项研究均证明，FFRCT识别缺血病变的准确性较高。

表1 冠状动脉计算机断层摄影术血管成像血流储备分数相关临床研究

3.2.2FFRCT临床应用

FFRCT可用于减少不必要的冠状动脉造影检查且不增加患者MACE风险。Douglas等[14]纳入380例拟接受冠状动脉造影的初发胸痛患者，并随机分为常规造影组和FFRCT组。常规造影组所有患者均接受造影检查，FFRCT组首先行CT血管造影及FFRCT，仅当结果异常时再进行造影。结果表明，FFRCT组有61%的患者无需造影，且在90天随访期间内，仅有2例患者发生MACE。此外，正在进行的前瞻多中心注册研究（NCT02499679）结果将证明FFRCT是否具备预后价值。

然而，FFRCT有一定局限性。首先，FFRCT对CT血管造影图像质量有较高要求，并非所有CT血管造影均可用于计算FFRCT。此外，因缺乏FFRCT预后相关研究，目前FFRCT不能替代FFR用于指导制定患者治疗策略。

3.3QFR

QFR指利用冠状动脉造影图像，通过计算机软件估算FFR。Morris等[15]利用旋转冠状动脉造影计算QFR，并证明以传统FFR为金标准，QFR诊断准确性、敏感性、特异性分别为97%、86%、100%，两者平均误差为±0.06。此外有研究利用心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）计帧法[16]和三维定量冠状动脉造影（3D-QCA）[17]估算QFR并证明QFR有良好的诊断准确性。

由于冠状动脉造影是目前最常用于冠心病诊治的影像手段，因此如果能够利用造影准确估算FFR将有重要临床意义。然而，目前相关研究数目较少，需要在未来开展更大规模研究进一步验证。

3.4对比剂FFR

对比剂FFR原理与传统FFR类似，只是将腺苷替换为同样具备一定扩张血管能力的对比剂。由于注入对比剂后冠状动脉处于次最大充血状态，因此对比剂FFR测量值小于传统FFR。如果对比剂FFR＜0.8，提示病变已经具备功能意义，无需再使用血管扩张剂测量FFR。Johnson等[18]纳入全球12个中心共763例患者，并证明对比剂FFR诊断准确性高于iFR，正在进行的前瞻研究（NCT02184117）将进一步探索对比剂FFR用于预测缺血病变的价值。

4 IMR

IMR是评估冠状动脉微循环功能的定量指标，目前相关研究集中于利用IMR预测急诊PCI患者预后。Fearon等[19]证明靶病变IMR＞40的ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者，PCI术后死亡或因心力衰竭再次住院风险显著增高。此外，IMR还可预测围术期心肌梗死风险[20]。

5 冠状动脉功能学评价的局限性

冠心病患者预后受很多因素影响，单用功能检测无法综合评估患者发生不良事件的风险及指导治疗策略。预后影响因素包括患者临床表现（稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征），其他并存疾病，粥样硬化负荷以及易损斑块等。粥样硬化负荷主要指解剖意义上的疾病严重程度，包括病变部位、狭窄严重程度、斑块容积及累及范围等，无创或有创影像手段均提示粥样硬化负荷是患者MACE发生风险的重要独立预测因素。易损斑块指容易破裂导致患者急性冠状动脉综合征的高危斑块，许多影像手段，包括CT血管造影、血管内超声等可识别与患者不良预后相关的高危斑块形态特点（如低密度斑块、薄纤维帽、大脂质池等）。未来需构建综合评价体系，更加准确地对冠心病患者进行危险分层。

6 结论

准确评价病变功能意义对判断患者预后及指导治疗策略有重要意义。目前有多种方法可评估冠状动脉血流动力学，各自具备优势和局限性。除病变功能意义，许多其他因素包括临床表现、粥样硬化负荷、易损斑块等与患者预后相关，临床工作中应综合考虑不同危险因素，合理制定治疗策略。

参考文献

[1] 王莽原, 宋江平, 胡盛寿. 血流储备分数的临床作用和优缺点及近期进展. 中国循环杂志, 2015, 30: 599-601.

[2] Pijls NHJ, van Schaardenburgh P, Manoharan G, et al. Percutaneous coronary intervention of functionally nonsignificant stenosis: 5-year follow-up of the DEFER Study. J Am Coll Cardiology, 2007, 49: 2105-2111.

[3] Tonino PAL, De Bruyne B, Pijls NHJ, et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2009, 360: 213-224.

[4] De Bruyne B, Pijls NHJ, Kalesan B, et al. Fractional flow reserveguided PCI versus medical therapy in stable coronary disease. N Engl J Med, 2012, 367: 991-1001.

[5] Hennigan B, Layland J, Fearon WF, et al. Fractional flow reserve and the index of microvascular resistance in patients with acute coronary syndromes. EuroIntervention, 2014, 10(Suppl T): T55-T63.

[6] Escaned J, Echavarría-Pinto M, Garcia-Garcia HM, et al. Prospective assessment of the diagnostic accuracy of instantaneous wave-free ratio to assess coronary stenosis relevance: results of ADVISE II International, Multicenter Study (ADenosine Vasodilator Independent Stenosis Evaluation II). JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8: 824-833.

[7] Petraco R, Allamee R, Gotberg M, et al. Real-time use of instantaneous wave-free ratio: Results of the ADVISE in-practice: An international, multicenter evaluation of instantaneous wave-free ratio in clinical practice. Am Heart J, 2014, 168: 739-748.

[8] Indolfi C, Mongiardo A, Spaccarotella C, et al. The instantaneous wave-free ratio (iFR) for evaluation of non-culprit lesions in patients with acute coronary syndrome and multivessel disease. Int J Cardiol,2015, 178: 46-54.

[9] Nijjer SS, Sen S, Petraco R, et al. Pre-angioplasty instantaneous wave-free ratio pullback provides virtual intervention and predicts hemodynamic outcome for serial lesions and diffuse coronary artery disease. JACC Cardiovasc Interv, 2014, 7: 1386-1396.

[10] Min JK, Taylor CA, Achenbach S, et al. Noninvasive fractional flow reserve derived from coronary CT angiography: clinical data and scientific principles. JACC Cardiovasc Imaging, 2015, 8: 1209-1222.

[11] Koo BK, Erglis A, Doh JH, et al. Diagnosis of ischemia-causing coronary stenoses by noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms: results from the prospective multicenter DISCOVER-FLOW (Diagnosis of Ischemia-Causing Stenoses Obtained Via Noninvasive Fractional Flow Reserve) study. J Am Coll Cardiol, 2011, 58: 1989-1997.

[12] Min JK, Leipsic J, Pencina MJ, et al. Diagnostic accuracy of fractional flow reserve from anatomic CT angiography. JAMA, 2012, 308: 1237-1245.

[13] Nørgaard BL, Leipsic J, Gaur S, et al. Diagnostic performance of noninvasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography in suspected coronary artery disease: the NXT trial (Analysis of Coronary Blood Flow Using CT Angiography: Next Steps). J Am Coll Cardiol, 2014, 63: 1145-1155.

[14] Douglas PS, Pontone G, Hlatky MA, et al. Clinical outcomes of fractional flow reserve by computed tomographic angiography-guided diagnostic strategies vs. usual care in patients with suspected coronary artery disease: the prospective longitudinal trial of FFRCT: outcome and resource impacts study. Eur Heart J, 2015, 36: 3359-3367.

[15] Morris PD, Ryan D, Morton AC, et al. Virtual fractional flow reserve from coronary angiography: modeling the significance of coronary lesions: results from the VIRTU-1 (VIRTUal Fractional Flow Reserve From Coronary Angiography) study. JACC Cardiovasc Interv, 2013, 6:149-157.

[16] Tu S, Barbato E, Köszegi Z, et al. Fractional flow reserve calculation from 3-dimensional quantitative coronary angiography and TIMI frame count: a fast computer model to quantify the functional significance of moderately obstructed coronary arteries. JACC Cardiovasc Interv,2014, 7: 768-777.

[17] Papafaklis MI, Muramatsu T, Ishibashi Y, et al. Fast virtual functional assessment of intermediate coronary lesions using routine angiographic data and blood flow simulation in humans: comparison with pressure wire-fractional flow reserve. EuroIntervention, 2014, 10: 574-583.

[18] Johnson NP, Jeremias A, Zimmermann FM, et al. Continuum of vasodilator stress from rest to contrast medium to adenosine hyperemia for fractional flow reserve assessment. JACC Cardiovasc Interv, 2016, 9: 757-767.

[19] Fearon WF, Low AF, Yong AS, et al. Prognostic value of the index of microcirculatory resistance after primary percutaneous coronary intervention. Circulation, 2013, 127: 2436-2441.

[20] Ng MK, Yong AS, Ho M, et al. The index of microcirculatory resistance predicts myocardial infarction related to percutaneous coronary intervention. Circ Cardiovasc Interv, 2012, 5: 515-522.

2016-12-28）

（编辑：漆利萍）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 冠心病诊治中心

宋晨曦 硕士研究生 主要研究方向为冠心病 Email：songchenxi@fuwaihospital.org 通讯作者：窦克非 Email：fwdoukefei@126.com

R54

A

1000-3614（2017）04-0403-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.021