安潇潇+王平+张林波+张文慧

摘 要：該文介绍了神经-免疫调控网络在病原感染中的基本调节作用，分析了几种病原感染中神经-免疫调控网络的作用机理，为感染性疾病的预防和治疗提供理论依据和基础。

关键词：神经-免疫调控网络；动物；感染性疾病

中图分类号 S852.4+1 文献标识码 A 文章编号 1007-7731（2017）07-0031-02

神经-免疫调控网络由神经系统和免疫系统共同组成，使机体可以在维持自身内环境稳态的同时，有效地适应不断变化的应激条件。这一学说最早由Basedovsky于1977年提出[1]。2个系统的细胞表面都具有接受对方信息的受体，系统间能够迅速、精确的相互调控[2]。目前，感染性疾病严重威胁着公共卫生安全和畜牧业，随着新型疫苗研究的迅速发展，对于机体本身应答感染机制需要更完善的阐明。由于神经系统与免疫系统构成的神经-免疫调控网络能够通过解剖学结构上的联系高效调控机体内环境稳态[3]，其对预防和治疗感染性疾病方面的作用越来越受到人们的关注。

1 神经-免疫调控网络在病原感染中的基本调节作用

在体表、呼吸道、肠道等机体易与病原接触的环境，免疫细胞和神经元以不同的结构和方式识别不同类型的病原[4]。入侵的病原引发机体相应的免疫炎症反应，同时也触发交感神经系统亢进释放肾上腺素和去甲肾上腺素来加速和放大局部免疫应答，从而清除病原。随后，神经系统的副交感神经通过分泌乙酰胆碱调控内分泌系统和局部神经元通路抑制炎症应答，从而使机体恢复至稳态水平[5]。通过对病原感染过程中神经-免疫调控网络机理的研究，进而实时调控机体应答，将可能达到预防和治疗病原感染的目的。

2 神经-免疫调控网络与病原感染

2.1 结核分枝杆菌感染 结核分枝杆菌感染引起的人畜共患传染病—结核病，是现今世界上存在的最大传染病杀手。其中，牛结核分枝杆菌引起的牛结核病是由动物感染人的人畜共患疾病，由于其影响范围广，防治措施相对困难，在造成疾病隐患的同时，严重影响经济发展[6]。不同结核分枝杆菌感染会引发机体相似的免疫应答，通过机体呼吸作用感染肺部后，主要感染肺部巨噬细胞、树突状细胞以及来自外周血的单核细胞，从而引起细胞免疫应答[7]。研究证实，结核分枝杆菌入侵机体后，免疫细胞产生的促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α等的水平提升了2～4倍，同时这些细胞因子可以通过神经-免疫调控网络传入途径调控中枢神经系统，引起下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素，从而激活神经-免疫调控网络传出途径去甲肾上腺素通路，引起外周交感神经分泌去甲肾上腺素，肾上腺髓质释放的去甲肾上腺素和肾上腺素通过结合不同受体，在感染的不同阶段起到促炎和抗炎的作用[8]。在此过程中，可以以去甲肾上腺素和肾上腺素以及受体为靶点，调控其抗炎作用。

2.2 狂犬病毒感染 由狂犬病毒感染引起的狂犬病是一种人畜共患的中枢神经系统疾病，该病毒为弹状病毒科的负链RNA病毒。狂犬病毒感染伤口通过逆行轴突转运至中枢神经系统，引发人或动物致死性中枢神经系统感染[9]。许多食肉动物都是狂犬病毒的传播媒介和宿主，犬类是人类感染的主要传播媒介。狂犬病病死率极高，发病后死亡率几乎为100%。目前对于狂犬病的发病机制以及限制宿主清除感染的应答机制尚不清楚，但狂犬病毒感染中枢神经系统并没有引起神经元损伤，其致死原因主要是病毒抑制了维持细胞代谢功能蛋白质的合成，从而引发神经元功能障碍。而致死的另一个原因可能是病毒抑制免疫细胞进入中枢神经系统，从而使狂犬病毒具有逃避宿主免疫杀伤的能力。Keith等对比狂犬病毒感染和感染后应用减毒活重组狂犬病毒疫苗TriGAS免疫小鼠的中枢神经系统代谢分布，TriGAS免疫后，几种参与神经保护的酰基肉碱水平升高，而且肉碱表达量的升高有助于感染期间CD4+和CD8+T细胞的分化。而且，肉碱也能够有效增加乙酰胆碱的传递能力[10]。狂犬病毒感染后，脑和血清皮质酮含量升高，通过药物抑制皮质酮合成能够显著降低狂犬病毒的致病性。同时，脑中乙酰胆碱水平降低，狂犬病毒可以与乙酰胆碱受体结合，促使病毒进入特定神经元，研究证实通过施用乙酰胆碱受体拮抗剂能够显著降低狂犬病毒感染小鼠的死亡率[11]。

2.3 锥虫感染 锥虫感染引起的锥虫病是世界范围内严重危害人畜卫生和健康的感染性疾病。尽管人们对其发病机制尚不能完全理解，但是多数学者认为，锥虫感染引起宿主免疫应答失衡是其疾病发展的主要原因[12]。锥虫感染能够引发机体免疫抑制，感染布氏锥虫的小鼠，其体内前列腺素E2水平升高，而前列腺素E2具有免疫抑制作用[13]。Teixeira等认为Th1型促炎细胞因子的过度产生是机体抗锥虫感染的关键机制，然而这种过度的炎症反应也会导致心肌细胞功能受损[14]。此外，感染也会引起心脏自主神经损伤，造成患者心律失常甚至猝死[15]。由以上研究可以推测，锥虫感染引发的自主神经系统紊乱可能影响机体的免疫应答。Machado等研究证实，自主神经系统的交感神经和副交感神经在克氏锥虫感染急性期降低炎症反应方面发挥显著的免疫调节作用[16]。Eduardo等也发现，感染克氏锥虫小鼠模型的血液皮质酮水平显著升高，与此同时促炎因子水平受到抑制，通过切断交感神经而使去甲肾上腺素能神经纤维功能受损，虽然特异性IgG和IgM水平没有受到影响，但是会导致严重的寄生虫血症以及血液IL-6、IFN-γ水平升高[17]。尽管其中的机制尚不完全清楚，但可以肯定的是神经-免疫调控在清除锥虫感染及炎症的抑制过程中发挥了重要的免疫调节作用。

3 结语

机体感染细菌、病毒、寄生虫等病原后，引发机体免疫系统、神经系统相应应答，两大系统的很多细胞因子在调控水平上呈相关关系。免疫系统通过识别入侵的抗原诱导炎症细胞反应来清除异物，引起局部或全身的炎症反应，进而通过神经-免疫调控网络各通路相互调节促使机体在内环境稳态的基础上，诱导特异性免疫应答清除病原。目前，很多研究在神经-免疫调控网络对病原感染作用的机制方面证实，通过有效调控神经-免疫调控网络与感染相关的因子，可以达到较好地控制感染的效果。这说明通过改变与感染及发病相关神经介质、细胞因子等在体内的浓度与分布，将可能成为有效控制感染性疾病发生、发展的一种有效手段。因此，研究神经-免疫调控网络在病原感染中的作用，将为感染性疾病的预防和治疗提供理论依据和基础。神经-免疫调控网络研究的进一步深入将有助于疾病发病机制的阐明，并且可为新型疫苗的开发提供新的角度和思路。

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（責编：张宏民）